2013 Fiscal Year Research-status Report
２型糖尿病での膵ラ氏島内マクロファージ浸潤の分子機構の解明とその予防戦略の構築
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25461363
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kyorin University |
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Principal Investigator |
石田 均 杏林大学, 医学部, 教授 (80212893)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
犬飼 浩一 杏林大学, 医学部, 准教授 (20333007)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 2型糖尿病 / マクロファージ / 膵β細胞 / 脂肪脂肪 / VEGF / 内因性酸化ストレス / PI3K依存性経路 |
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| Research Abstract |
2型糖尿病の発症機構の一つに、膵β細胞からのインスリン分泌不全の存在が知られているが、その成因の一部に糖尿病状態下での膵ラ氏島へのマクロファージの浸潤が関与する可能性が指摘されている。私達のこれまでの検討のなかで、この浸潤に関連すると考えられるMCP-1や、血管新生因子のVEGFが膵β細胞に発現しており、これらの放出が糖尿病状態下に増加することを見出している。そこで、なかでもVEGF放出増大のメカニズムを明らかにする目的で、まず膵β細胞と同様にVEGFを強く発現し放出することが知られている3T3L1脂肪細胞を用いて、以下の検討を加えた。
高濃度(0.3mmol/l)パルミチン酸存在下に3T3L1脂肪細胞を48時間培養すると、その肥大化ならびに内因性酸化ストレスの増大とともに、細胞からのVEGF放出は1.4倍へと有意に増加した。また細胞内情報伝達系の検討では、AκtのSer473のリン酸化の増強を認めたが、このリン酸化の増強とVEGF放出増加は、ともにPI3K阻害薬のLY294002やwortmanninにより有意に低下した。以上により、これらの機構の制御には、少なくとも内因性のPI3K依存性経路が関与している可能性が考えられた。そしてこの機序は、慢性炎症に関与する代表的なケモカインの１つとして、脂肪細胞より同様に内因性酸化ストレスの増大にて放出が増加することを私達が数年前に見出した（Am. J. Physiol. 294 : E898-E909, 2008）、MCP-1の制御に関与しているJNK-ならびにIκB依存性経路とは、明らかに異なっていた。
したがって、上述の脂肪細胞と同様の内因性機序が、膵β細胞においても作動していることが考えられることから、今後は膵β細胞株のMIN6細胞や単離膵ラ氏島を用いて、MCP-1ならびにVEGF放出増加の機序の解明と、その変化に対する予防戦略の構築を進める必要がある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
膵β細胞に発現している多くのサイトカインの放出機構の解明と、糖尿病状態やそれにともなう慢性炎症が、これらの放出に及ぼす影響を検討することを本研究の目的としている。当初よりこれらの細胞系や単離膵ラ氏島での検討を開始する予定としていたが、その前に予備的な検討を、同様に多くのサイトカインを放出し、これらが2型糖尿病の病態に関与することが知られている脂肪細胞でまず開始し、膵β細胞での検討のための基礎データとすることとした。これらの知見は研究の発展にともない、膵β細胞での機構との共通点や相違点を明らかにする予定であることから、今後とも2型糖尿病の発症機序や病態の解明に重要な役割を果たすものと予想される。
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| Strategy for Future Research Activity |
脂肪細胞を用いて得ることが出来た予備的な成績をもとにして、今年度からは膵β細胞系や単離膵ラ氏島を用いた本格的な検討を進める。当初の予定において、平成25年度より開始することとしていた研究計画を、今年度から順次実施する。なかでも今回の計画では、糖尿病状態下のmetabolic profileを改善するHSP72の役割を明らかにすることが目的であるため、41℃の温熱刺激によるHSP72の増加発現を膵β細胞で確認するとともに、膵β細胞にHSP72をadenovisusの発現系を用いて導入し、この改善効果を多角的に検証していくこととする。
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[Journal Article] Enzyme-treated asparagus officinalis extract shows neuroprotective effects and attenuates cognitive impairment in senescence-accelerated mice.2014
Author(s)
T. Sakurai, T. Ito, K.Wakame, K. Kitadate, T.Arai, J. Ogasawara, T. Kizaki, S.Sato, Y.Ishibashi,T.Fujiwara, K.Akagawa H. Ishida, and H. Ohno.
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Journal Title
Natural Product Commun
Volume: 9(1)
Pages: 101-106
Peer Reviewed
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[Journal Article] Possible involvement of PI3K-dependent pathways in the increased VEGF120 release from osteoblastic cells preloaded with palmitate.2014
Author(s)
R. Moriya, K. Takahashi, A. Kitahara, H. Onuma, K. Handa, Y. Sumitani, T. Tanaka, H.Katsuta, S. Nishida, E. Itagaki, K. Inukai, and H. Ishida.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun
Volume: 445
Pages: 275-281
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Endogenous oxidative stress, but not ER stress, induces hypoxia-independent VEGF120 release through PI3K-dependent pathways in 3T3-L1 adipocytes.2013
Author(s)
K. Takahashi, K. Miyokawa-Gorin, K. Handa, A. Kitahara, R. Moriya, H. Onuma, Y. Sumitani, T. Tanaka, H. Katsuta, S. Nishida, K. Yoshimoto, H. Ohno and H. Ishida.
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Journal Title
Obesity
Volume: 21
Pages: 1615-1624
DOI
Peer Reviewed
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