2014 Fiscal Year Research-status Report
亜鉛トランスポーター制御による２型糖尿病治療法の開発
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25461364
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
藤谷 与士夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30433783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福中 彩子 順天堂大学, 医学部, 研究員 (60586402)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 糖尿病の病態 / 亜鉛トランスポーター / 糖尿病治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
２型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定されたSLC30A8がコードする、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスを作製した。このトランスポーターは膵β細胞から、インスリンと亜鉛を共分泌させる働きがあり、この亜鉛が肝臓へのインスリンの取り込みと分解を抑制し、その結果、肝臓でインスリンを過剰に分解することなく、全身に高濃度のインスリンを送り届けることができる。このZnT8を介した亜鉛分泌の新しい機能を2013年にJCI誌に報告した。さらに、ヒトの糖尿病の膵島に蓄積が認められる膵アミロイドの原因物質である、ヒトIAPP/amylinがβ細胞において毒性を発揮することが知られている。我々は、β細胞において、ヒトIAPP刺激に応答してオートファジーが活性化されることを見出した。ヒトIAPPを生理的濃度で発現するヒトIAPPノックインマウスと膵特異的Atg7欠損マウスを用いることにより、ヒトIAPPがオートファジーにより処理されることが、IAPP/amylinの毒性の封じ込めのために重要であることを明らかにし、2014年にJCI誌に報告した。現在は、ZnT8の働きにより、インスリン分泌顆粒内において亜鉛イオンが高濃度に存在することが、ヒトIAPP/amylinの凝集を防いでいる可能性があるのではないか、との仮説を立て、ZnT8-zinc-ヒトIAPPに関する制御システムについて引き続き解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、亜鉛トランスポーターがどのように２型糖尿病の発症にかかわっているかの分子メカニズムを明らかにし、それをtargetとして、新たな糖尿病治療戦略を提案することにある。これまでの研究で、膵臓から肝臓へとながれる亜鉛イオンが肝臓でのインスリン分解を抑制し、全身でのインスリン作用を保持することを明らかにした。これは亜鉛の生体における新たな役割を提唱するとともに、あらたな糖尿病発症メカニズムと治療のシーズを提唱したと考えられる。現在は、ZnT8のヒトIAPP/amylinの凝集制御の解析にむけ歩を進めている。
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| Strategy for Future Research Activity |
SLC30A8/ZnT8が２型糖尿病の疾患感受性を高める理由のひとつとして、これまでに、膵β細胞からインスリンと共分泌される亜鉛イオンが減少することにより、肝臓でのインスリン分解が亢進することを見出した。本年度は、ZnT8の働きにより、インスリン分泌顆粒内の亜鉛イオンが高濃度に存在することが、ヒトIAPP/amyinの凝集を防いでいる可能性について検討を加える。この可能性を検証するために、ZnT8を膵β細胞で欠損し、さらに膵β細胞においてヒトIAPPを過剰発現するマウスを作製中である。この可能性が検証されれば、ヒトにおいてSLC30A8/ZnT8が２型糖尿病の疾患感受性を高める新たなメカニズムを提唱することとなる。
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