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2015 Fiscal Year Annual Research Report

亜鉛トランスポーター制御による2型糖尿病治療法の開発

Research Project

Project/Area Number 25461364
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

藤谷 与士夫  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30433783)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 福中 彩子  順天堂大学, 医学部, 研究員 (60586402)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords糖尿病の病態 / 亜鉛トランスポーター / 糖尿病治療
Outline of Annual Research Achievements

2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定されたSLC30A8がコードする、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスを作製した。このトランスポーターは、膵β細胞から、インスリンと亜鉛を共分泌させるさせる働きがあり、この亜鉛が肝臓へのインスリンの取り込みと分解を抑制し、その結果、肝臓でインスリンを過剰に分解することなく、全身に高濃度のインスリンを送り届けることができる。そのZnT8を介した亜鉛分泌の新しい機能を2013年にJCI誌に報告した(Tamaki et al. J Clin Invest 2013,123(10):4513-4524)。また、ヒトの糖尿病の膵島に蓄積が認められる膵アミロイドの原因物質である、ヒトIAPP/amylinがβ細胞において毒性を発揮することが知られている。我々は、β細胞において、ヒトIAPP刺激に応答してオートファジーが活性化されることを見出した。ヒトIAPPを生理的濃度で発現するヒトIAPPノックインマウスと膵特異的Atg7欠損マウスを用いることにより、ヒトIAPPがオートファジーにより処理されることが、IAPP/amylinの毒性の封じ込めのために重要であることを明らかにし、2014年にJCI誌に報告した(Shigihara et al. J Clin Invest 2014,124(8):3634-3644)。さらに、ZnT8の働きにより、インスリン分泌顆粒内において亜鉛イオンが高濃度に存在することが、ヒトIAPP/amylinの凝集を防いでいる可能性があるのではないか、との仮説を立て、ZnT8-zinc-ヒトIAPPに関する制御システムについて解析を進めた。具体的には、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスをヒトIAPPノックインマウスと交配した。現在、この二重変異マウスの表現型の解析を進めている。

  • Research Products

    (17 results)

All 2016 2015 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (5 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Peer Reviewed: 5 results,  Open Access: 2 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Invited: 7 results) Book (2 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] USCF(米国)

    • Country Name
      U.S.A.
    • Counterpart Institution
      USCF
  • [Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)2016

    • Author(s)
      Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H, Adams CM, Adams PD, Adeli K, Adhihetty PJ, Adler SG, Agam G, Agarwal R, Aghi MK, Agnello M, Agostinis P, Aguilar PV, Aguirre-Ghiso J, Airoldi EM, et al.
    • Journal Title

      Autophagy

      Volume: 12 Pages: 1-222

    • DOI

      10.1080/15548627.2015.1100356

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Increased intramyocellular lipid/impaired insulin sensitivity is associated with altered lipid metabolic genes in muscle of high responders to a high-fat diet.2016

    • Author(s)
      Kakehi S, Tamura Y, Takeno K, Sakurai Y, Kawaguchi M, Watanabe T, Funayama T, Sato F, Ikeda S, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H
    • Journal Title

      Am J Physiol Endocrinol Metab.

      Volume: 310 Pages: E32-40

    • DOI

      10.1152/ajpendo.00220.2015.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Activation of GLP-1 and gastrin signalling induces in vivo reprogramming of pancreatic exocrine cells into beta cells in mice.2015

    • Author(s)
      Sasaki S, Miyatsuka T, Matsuoka TA, Takahara M, Yamamoto Y, Yasuda T, Kaneto H, Fujitani Y, German MS, Akiyama H, Watada H, Shimomura I
    • Journal Title

      Diabetologia.

      Volume: 58 Pages: 2582-2591

    • DOI

      10.1007/s00125-015-3728-z.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Expression mechanism of tryptophan hydroxylase 1 in mouse islets during pregnancy.2015

    • Author(s)
      Iida H, Ogihara T, Min MK, Hara A, Kim YG, Fujimaki K, Tamaki M, Fujitani Y, Kim H, Watada H
    • Journal Title

      J Mol Endocrinol.

      Volume: 55 Pages: 41-53

    • DOI

      10.1530/JME-14-0299.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] SET7/9 Enzyme Regulates Cytokine-induced Expression of Inducible Nitric-oxide Synthase through Methylation of Lysine 4 at Histone 3 in the Islet β Cell.2015

    • Author(s)
      Fujimaki K, Ogihara T, Morris DL, Oda H, Iida H, Fujitani Y, Mirmira RG, Evans-Molina C, Watada H
    • Journal Title

      J Biol Chem.

      Volume: 290 Pages: 16607-16618.

    • DOI

      10.1074/jbc.M115.661777.

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Presentation] Zinc transporter ZIP13 regulates adipocyte browning2016

    • Author(s)
      Fukunaka A
    • Organizer
      The 93rd annual meeting of the physiology society of Japan
    • Place of Presentation
      Sapporo
    • Year and Date
      2016-03-22 – 2016-03-24
    • Invited
  • [Presentation] エーラス・ダンロス症候群原因遺伝子Zip13による脂肪細胞褐色化制御2015

    • Author(s)
      藤谷与士夫
    • Organizer
      免疫病の発症機構研究会
    • Place of Presentation
      大阪大学中之島センター
    • Year and Date
      2015-10-18
    • Invited
  • [Presentation] Zip13による脂肪細胞褐色化制御機構の解明2015

    • Author(s)
      福中彩子
    • Organizer
      第16回日本内分泌学会関東甲信越支部学術集会
    • Place of Presentation
      幕張
    • Year and Date
      2015-09-25 – 2015-09-26
    • Invited
  • [Presentation] Human IAPP impairs the success of islet transplantation.2015

    • Author(s)
      Hara A
    • Organizer
      51st EASD Annual Meeting
    • Place of Presentation
      Stockholm(Sweden)
    • Year and Date
      2015-09-14 – 2015-09-18
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 2型糖尿病における新たな治療標的:IAPPと亜鉛シグナル2015

    • Author(s)
      福中彩子
    • Organizer
      第15回islet biology研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-07-18
    • Invited
  • [Presentation] 亜鉛トランスポーターZIP13による脂肪細胞褐色化制御機構の解明2015

    • Author(s)
      福中彩子
    • Organizer
      第10回トランスポーター研究会
    • Place of Presentation
      東京
    • Year and Date
      2015-06-20
    • Invited
  • [Presentation] Beta-to-PP cell de-differentiation and deficiency in zinc/insulin co-secretion as novel mechanisms of beta-cell failure in diabetes.2015

    • Author(s)
      Fujitani Y
    • Organizer
      熊本大学発生医学研究所リエゾンラボ研究会HIGOプログラム最先端研究セミナー
    • Place of Presentation
      熊本
    • Year and Date
      2015-06-17
    • Invited
  • [Presentation] Fate conversion of beta cells induced by persistent hyperglycemia.2015

    • Author(s)
      Fujitani Y
    • Organizer
      第58回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      下関
    • Year and Date
      2015-05-22 – 2015-05-24
    • Invited
  • [Book] 亜鉛によるインスリン分解の制御 Annual Review 糖尿病・代謝・内分泌 20152015

    • Author(s)
      藤谷与士夫
    • Total Pages
      9
    • Publisher
      中外医学社
  • [Book] IAPPによる膵β細胞障害. 糖尿病学2015.2015

    • Author(s)
      藤谷与士夫, 綿田裕孝
    • Total Pages
      7
    • Publisher
      診断と治療社
  • [Remarks] 亜鉛のながれによる糖代謝制御の研究

    • URL

      http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/taisya_naibunpitsu/k4.html

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Published: 2017-01-06   Modified: 2022-01-27  

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