2015 Fiscal Year Annual Research Report
亜鉛トランスポーター制御による２型糖尿病治療法の開発
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25461364
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
藤谷 与士夫 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30433783)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
福中 彩子 順天堂大学, 医学部, 研究員 (60586402)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 糖尿病の病態 / 亜鉛トランスポーター / 糖尿病治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
2型糖尿病の疾患感受性遺伝子として同定されたSLC30A8がコードする、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスを作製した。このトランスポーターは、膵β細胞から、インスリンと亜鉛を共分泌させるさせる働きがあり、この亜鉛が肝臓へのインスリンの取り込みと分解を抑制し、その結果、肝臓でインスリンを過剰に分解することなく、全身に高濃度のインスリンを送り届けることができる。そのZnT8を介した亜鉛分泌の新しい機能を2013年にJCI誌に報告した(Tamaki et al. J Clin Invest 2013,123(10):4513-4524)。また、ヒトの糖尿病の膵島に蓄積が認められる膵アミロイドの原因物質である、ヒトIAPP/amylinがβ細胞において毒性を発揮することが知られている。我々は、β細胞において、ヒトIAPP刺激に応答してオートファジーが活性化されることを見出した。ヒトIAPPを生理的濃度で発現するヒトIAPPノックインマウスと膵特異的Atg7欠損マウスを用いることにより、ヒトIAPPがオートファジーにより処理されることが、IAPP/amylinの毒性の封じ込めのために重要であることを明らかにし、2014年にJCI誌に報告した(Shigihara et al. J Clin Invest 2014,124(8):3634-3644)。さらに、ZnT8の働きにより、インスリン分泌顆粒内において亜鉛イオンが高濃度に存在することが、ヒトIAPP/amylinの凝集を防いでいる可能性があるのではないか、との仮説を立て、ZnT8-zinc-ヒトIAPPに関する制御システムについて解析を進めた。具体的には、ZnT8の膵β細胞特異的欠損マウスをヒトIAPPノックインマウスと交配した。現在、この二重変異マウスの表現型の解析を進めている。
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[Journal Article] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition)2016
Author(s)
Klionsky DJ, Abdelmohsen K, Abe A, Abedin MJ, Abeliovich H, Acevedo Arozena A, Adachi H, Adams CM, Adams PD, Adeli K, Adhihetty PJ, Adler SG, Agam G, Agarwal R, Aghi MK, Agnello M, Agostinis P, Aguilar PV, Aguirre-Ghiso J, Airoldi EM, et al.
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Journal Title
Autophagy
Volume: 12
Pages: 1-222
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Increased intramyocellular lipid/impaired insulin sensitivity is associated with altered lipid metabolic genes in muscle of high responders to a high-fat diet.2016
Author(s)
Kakehi S, Tamura Y, Takeno K, Sakurai Y, Kawaguchi M, Watanabe T, Funayama T, Sato F, Ikeda S, Kanazawa A, Fujitani Y, Kawamori R, Watada H
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Journal Title
Am J Physiol Endocrinol Metab.
Volume: 310
Pages: E32-40
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Activation of GLP-1 and gastrin signalling induces in vivo reprogramming of pancreatic exocrine cells into beta cells in mice.2015
Author(s)
Sasaki S, Miyatsuka T, Matsuoka TA, Takahara M, Yamamoto Y, Yasuda T, Kaneto H, Fujitani Y, German MS, Akiyama H, Watada H, Shimomura I
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Journal Title
Diabetologia.
Volume: 58
Pages: 2582-2591
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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