2013 Fiscal Year Research-status Report
１型糖尿病遺伝子解析による免疫制御機構の解明と発症予防への展開
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25461368
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
廣峰 義久 近畿大学, 医学部, 講師 (30460851)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
馬場谷 成 近畿大学, 医学部, 講師 (10449837)
池上 博司 近畿大学, 医学部, 教授 (20221062)
川畑 由美子 近畿大学, 医学部, 准教授 (80423185)
能宗 伸輔 近畿大学, 医学部, 講師 (90460849)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | １型糖尿病 / 臓器特異的自己免疫疾患 / 関連解析 / コンジェニックマウス |
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| Research Abstract |
自己免疫性甲状腺疾患（AITD）患者のHLAクラスII領域とクラスI領域のタイピングを行い、日本人において、両領域がAITD感受性に及ぼす影響を検討した。クラスII領域ではDRB1*08:03（14.4% vs 7.6%, Pc<0.01）とDRB1*08:03-DQB1*06:01（14.2% vs 7.3%, Pc<0.01）が、クラスI領域ではB*35:01（13.2% vs 6.8%, Pc=0.04），C*03:03（17.4% vs 8.1%, Pc<0.01），B*35:01-C*03:03（11.9% vs 4.7%, Pc<0.0001）がAITD疾患感受性を有することが示された。また、クラスII領域のDRB1*01:01（2.3% vs 8.8%, Pc<0.0001）とDRB1*01:01-DQB1*05:01（2.3% vs 8.8%, Pc<0.0001）、クラスI領域のB*07:02（1.6% vs 6.8%, Pc<0.01）とB*07:02-C*07:02（1.6% vs 6.6%, Pc=0.02）が疾患抵抗性を有することが示された。この結果は、１型糖尿病に関連するHLAクラスII領域とクラスI領域遺伝子が、自己免疫性甲状腺疾患にも関連することを示し、自己免疫疾患の臓器特異性に関する情報を得た。
β細胞特異性に関連する遺伝子であるMAFA遺伝子において、国内国外との多施設共同研究を行ない、アミノ酸変異を伴うMAFAGly346Cys多型が日本人において有意な関連を示すことを証明した（1.6% vs 6.6%, P=0.02）。欧米人においては有意な関連を認めなかった。インスリン遺伝子と相互作用を示すことも証明したことから、MAFA遺伝子が臓器特異性に関与することが示された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度に、新たな１型糖尿病疾患感受性遺伝子の同定を研究計画していたが、MAFA遺伝子において、国内国外との多施設共同研究を行ない、アミノ酸変異を伴うMAFAGly346Cys多型が日本人において有意な関連を示すことを証明した。MAFA遺伝子とインスリン遺伝子との相互作用も示されたことから、MAFA遺伝子が１型糖尿病の臓器特異性に関与することが示された。また、１型糖尿病疾患感受性遺伝子における免疫調節機能の解明には、１型糖尿病および他の自己免疫疾患の情報が必要であることから、他の臓器特異的自己免疫疾患についても研究を進めた。HLAクラスII領域を免疫制御に関与する面と臓器特異性に関与する面に分割して、クラスI領域が、自己免疫性甲状腺疾患にも関連すること、関連を示すハプロタイプが１型糖尿病とは異なることを示した。これらの結果により、遺伝子と自己免疫疾患の関わりがより明確になり、遺伝子と免疫調節機能の解明につながるものと考えられた。
総合的にはおおむね順調に進展していると評価している。
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| Strategy for Future Research Activity |
新たな１型糖尿病疾患感受性遺伝子の同定について、現在進行中の日本人GWAS（genome-wide association study）解析（当教室が解析チームリーダー）で関連が示唆されている遺伝子群と欧米のGWASで関連の証明された遺伝子群について、候補遺伝子とし解析を進める。
日本人の１型糖尿病患者において有意な関連を確認できたMAFA遺伝子については、ヒトにおいては、健常者・１型糖尿病患者・他の自己免疫疾患患者の末梢血サンプルを用いて、メタボローム解析・免疫機能解析・１型糖尿病のバイオマーカーの探索を行う。それには、新たな健常者・１型糖尿病患者・他の自己免疫疾患患者のDNAサンプルと末梢血サンプルが必要であり、収集も行っていく。
また、マウスを使用した機能解析も行う。MAFA遺伝子のノックアウトマウスの背景遺伝子を、１型糖尿病モデルマウスであるNODマウスにスピードコンジュニックの手法を用いて置換していく。置換したマウスの糖尿病発症率、膵組織のH-E染色標本を用いての膵島炎の評価、自己免疫に関連する他の組織収集（脾臓、唾液腺、甲状腺、胸腺）を行い、in vivoにおいて同遺伝子の役割を解明し、本研究を完遂する。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
新たな１型糖尿病疾患感受性遺伝子の同定のために使用する予定だが、候補遺伝子解析に要する、プライマー、Taqポリメラーゼなどの実験試薬の購入費用が安価にすんだ。
候補遺伝子解析に要する、プライマー、Taqポリメラーゼなどの実験試薬の購入費用、および、免疫機能解析に要する抗体などの実験試薬の購入費用、に使用する予定である。
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[Journal Article] Association study of MAFA and MAFB, genes related to organ-specific autoimmunity, with susceptibility to type 1 diabetes in Japanese and Caucasian populations.2013
Author(s)
Noso S, Kawabata Y, Babaya N, Hiromine Y, Kawasaki E, Awata T, Maruyama T, Sunanda B, Oiso N, Kawada A, Suzuki T, Eisenbarth GS, Ikegami H
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Journal Title
J Genet Syndr Gene Ther
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] A low-frequency GLIS3 variant associated with resistance to Japanese type 1 diabetes.2013
Author(s)
Awata T, Yamashita H, Kurihara S, Morita-Ohkubo T, Miyashita Y, Katayama S, Kawasaki E, Tanaka S, Ikegami H, Maruyama T, Shimada A, Takahashi K, Kawabata Y, Kobayashi T, Nishida N, Mawatari Y.
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Journal Title
Biochem Biophys Res Commun.
Volume: 437
Pages: 521-525
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Low expression level of Peripheral CD4+PD-1+T-cells in Japanese Patients with Type 1A Diabetes.2013
Author(s)
Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
Organizer
13th International Congress of the Immunology of Diabetes
Place of Presentation
Lorne, Australia
Year and Date
20131207-20131211
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[Presentation] Low Expression of PD-1 in Peripheral CD4+ T-cells in Japanese Patients with Type 1A Diabetes2013
Author(s)
Fujisawa R, Haseda F, Tsutsumi C, Hiromine Y, Noso S, Kawabata Y, Mitsui S, Terasaki J, Ikegami H, Imagawa A, Hanafusa T
Organizer
73rd Scientific Session of America Diabetes Association
Place of Presentation
Chicago, USA
Year and Date
20130621-20130625
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