脂質代謝異常症としてのアルツハイマー病：ＡＢＣＡ１とＡＢＣＡ７はどうなっている？

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461375
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 堂前 純子 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70227700)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 道川 誠 名古屋市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40270912)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: ABCA7 / ABCA1 / コレステロール / 動脈硬化 / アルツハイマー病 / HDL / ファゴサイトーシス

Outline of Annual Research Achievements

アルツハイマー病への対応は、少子高齢化が急速に進む日本では特に大きな課題である。高脂血症や高インスリン血症等、動脈硬化症とアルツハイマー病には共通した危険因子の存在が示されており、アルツハイマー病の発症/進展へのコレステロールホメオスタシスの関与が推測されてきた。また、2011年の大規模な全ゲノム相関解析により、ABCA7遺伝子の一塩基多型と遅発性アルツハイマー病の連関が示されて以来、アルツハイマー病とABCトランスポーター、特にABCA7との関係が一気に注目されることとなった。本研究計画ではアルツハイマー病の“脂質代謝異常症”としての側面に着目し、動脈硬化研究で得たABCタンパク質の機能「HDL新生反応」ならびに「食作用」に関する知見と実験技術を利用して以下の成果を得た。
初代培養ミクログリアの系を用い、アミロイドβ(Aβ)産生に直結する細胞膜表面のアミロイド前駆体タンパク質(APP)のエンドサイトーシスが、ABCA7欠損で亢進することを発見した。また、ABCA7 KOマウスとAβ産生亢進モデル（APPトランスジェニックマウス）の交配実験から、ABCA7欠損に伴ってアミロイド沈着が増加することも確認した。
一方ABCA1ノックアウトマウス由来線維芽細胞を用いた実験から、ABCA1欠損ではコレステロールならびにその前駆体ラノステロールの細胞膜から小胞体への輸送低下が生じていることを見出し、ABCA1はHDL新生を介した細胞コレステロールの搬出のみならず、細胞膜から小胞体に向かうエンドサイトーシスも制御していることを明らかにした。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各種マウス、特にABCA1 KO, apoE KOマウスの繁殖と維持に問題が多く、常に予定通りの実験を実施できる体制はできていない。マウスの供給状況に対応した動物実験を優先しつつ、培養細胞実験と動物実験を平行して行っている。また分野の異なる共同研究者と、同一マウスから各々が必要な臓器を採取する等して効率を上げている。
ABCA7 KOマウスとapoE KOマウスの交配によるdouble KOマウス作出に成功し、各種特性の解析を開始できた。

Strategy for Future Research Activity

遺伝子改変マウス各種の繁殖と維持に困難が多いが、得られたマウスが有効に利用できるよう、供給状況を勘案して進める。初代培養細胞の凍結保存や株細胞の樹立等、使用個体数を減らすための操作も進めている。

Causes of Carryover

遺伝子改変マウスの繁殖不良、他

Expenditure Plan for Carryover Budget

交配条件変更等により系統断絶は免れたので、以降の個体数増加を確認して実験に供する。

Research Products

• [Int'l Joint Research] Geisel School of Medicine at Dartmouth(米国)
  • Country Name: U.S.A.
  • Counterpart Institution: Geisel School of Medicine at Dartmouth
• [Int'l Joint Research] University of Toronto(カナダ)
  • Country Name: CANADA
  • Counterpart Institution: University of Toronto
• [Int'l Joint Research] Chung-Ang University/Hallym University(韓国)
  • Country Name: KOREA (REP. OF KOREA)
  • Counterpart Institution: Chung-Ang University/Hallym University
• [Journal Article] Deficiency in the Lipid Exporter ABCA1 Impairs Retrograde Sterol Movement and Disrupts Sterol Sensing at the Endoplasmic Reticulum (2015)
  • Author(s): Yamauchi, Y. Iwamoto, N. Rogers, M. A. Abe-Dohmae, S. Fujimoto, T. Chang, C. C. Ishigami, M. Kishimoto, T. Kobayashi, T. Ueda, K. Furukawa, K. Chang, T. Y. Yokoyama, S.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 23464-77
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.662668
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] ATP-binding Cassette Transporter A7 (ABCA7) Loss of Function Alters Alzheimer Amyloid Processing (2015)
  • Author(s): Satoh, K. Abe-Dohmae, S. Yokoyama, S. St George-Hyslop, P. Fraser, P. E.
  • Journal Title: J Biol Chem Volume: 290 Pages: 24152-65
  • DOI: 10.1074/jbc.M115.655076
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Biochemical properties in membrane of rat astrocytes under oxidative stress. (2015)
  • Author(s): Ito J, Nagayasu Y, Ogawa T, Okihara H, Michikawa M.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1615 Pages: 1-11
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.008.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Arachidonic acid diet attenuates brain Aβ deposition in Tg2576 mice. (2015)
  • Author(s): Hosono T, Nishitsuji K, Nakamura T, Jung CG, Kontani M, Tokuda H, Kawashima H, Kiso Y, Suzuki T, Michikawa M.
  • Journal Title: Brain Res. Volume: 1613 Pages: 92-9
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2015.04.005.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Angiotensin type 1a receptor deficiency decreases amyloid β-protein generation and ameliorates brain amyloid pathology. (2015)
  • Author(s): Liu J, Liu S, Matsumoto Y, Murakami S, Sugakawa Y, Kami A, Tanabe C, Maeda T, Michikawa M, Komano H, Zou K.
  • Journal Title: Sci Rep. Volume: 5 Pages: 12059
  • DOI: 10.1038/srep12059.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Lysophosphatidylcholine increases the neurotoxicity of Alzheimer's amyloid β1-42 peptide: role of oligomer formation. (2015)
  • Author(s): Sheikh AM, Michikawa M, Kim SU, Nagai A.
  • Journal Title: Neuroscience. Volume: 292 Pages: 159-69
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.02.034.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Arachidonic or Docosahexaenoic Acid Diet Prevents Memory Impairment in Tg2576 Mice. (2015)
  • Author(s): Hosono T, Mouri A, Nishitsuji K, Jung CG, Kontani M, Tokuda H, Kawashima H, Shibata H, Suzuki T, Nabehsima T, Michikawa M.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis. Volume: 48 Pages: 149-62
  • DOI: 10.3233/JAD-150341.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Auraptene increases the production of amyloid-β via c-Jun N-terminal kinase-dependent activation of γ-secretase. (2015)
  • Author(s): Jung CG, Uhm KO, Horike H, Kim MJ, Misumi S, Ishida A, Ueda Y, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Hida H.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis. Volume: 43 Pages: 1215-28
  • DOI: 10.3233/JAD-141692.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] ATBF1 is a novel amyloid-β protein precursor (AβPP) binding protein that affects AβPP expression. (2015)
  • Author(s): Uhm KO, Kim MJ, Kawaguchi M, Akatsu H, Miura Y, Misumi S, Hida H, Choi EK, Kim YS, Michikawa M, Jung CG.
  • Journal Title: J Alzheimers Dis. Volume: 43 Pages: 243-57
  • DOI: 10.3233/JAD-140612.
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] グリア細胞における ABCA7 発現制御機構の検討 (2016)
  • Author(s): 市野晨人, 奥平桂一郎, 川原遥華, 木村仁, 辻大輔, 西辻和親, 堂 純子, 道川誠, 坂下直実, 伊藤孝司, 斎藤博幸
  • Organizer: 日本薬学会
  • Place of Presentation: 横浜 パシフィコ横浜
  • Year and Date: 2016-03-29 – 2016-03-29