2016 Fiscal Year Annual Research Report
ABCA1 and ABCA7: what are their roles in the pathogenesis of Alzheimer's disease?
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25461375
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| Research Institution | Nagoya City University |
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Principal Investigator |
堂前 純子 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 准教授 (70227700)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
道川 誠 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 教授 (40270912)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | ABCA7 / ABCA1 / アルツハイマー病 / ファゴサイトーシス / HDL |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルツハイマー病への対応は、少子高齢化が急速に進む日本では特に大きな課題である。高脂血症や高インスリン血症等、動脈硬化症とアルツハイマー病には共通の危険因子が示されており、アルツハイマー病の発症/進展へのコレステロールホメオスタシスの関与が推測されてきた。2011年の大規模な全ゲノム相関解析、2015年の常染色体優性遺伝のフレームシフト変異の報告は、ABCA7と晩発性アルツハイマー病の連関を強く示唆している。本研究計画ではアルツハイマー病の“脂質代謝異常症”としての側面に着目し、「HDL新生反応」ならびに「食作用」に関する知見と実験技術を利用して以下の成果を得た。
初代培養ミクログリアの系を用い、アミロイドβ(Aβ)産生に直結する細胞膜表面のアミロイド前駆体タンパク質(APP)のエンドサイトーシスが、ABCA7欠損で亢進することを発見した。また、ABCA7 KOマウスとAβ産生亢進マウスの交配実験から、ABCA7欠損に伴ってアミロイド沈着が増加することも確認した。
一方、ABCA1 KOマウス由来線維芽細胞を用いた実験から、ABCA1欠損ではコレステロールならびにその前駆体ラノステロールの細胞膜から小胞体への輸送低下が生じていることを見出し、ABCA1はHDL新生を介した細胞コレステロールの搬出のみならず、細胞膜から小胞体に向かうエンドサイトーシスも制御していることを明らかにした。
さらに、蛍光pH指示薬標識化合物とイメージングサイトメーターによるリアルタイムでのファゴサイトーシス活性を経時的に観察できる系を構築し、これを用いて各種遺伝子改変マウスの腹腔膜マクロファージ細胞の比較を行い、ABCA7はヘテロ欠損であってもファゴサイトーシス活性低下をもたらすことが確認できた。
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