2015 Fiscal Year Annual Research Report
ポストGWAS時代における脂質異常症に関わる新規パスウェイと遺伝マーカーの探索
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25461377
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| Research Institution | Jichi Medical University |
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Principal Investigator |
岩本 禎彦 自治医科大学, 医学部, 教授 (10232711)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中山 一大 自治医科大学, 医学部, 講師 (90433581)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脂質異常症 / 分子間相互作用 / 非アルコール性脂肪肝 / 遺伝的関連解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ゲノムワイド関連解析（GWAS）によって新たに見出された血中コレステロールとトリグリセリド値に関連する遺伝子のひとつTRIB1の機能解析の結果、TRIB1の新たな結合パートナーとして脂質合成のマスター転写因子であるMLXIPLを見出した。また、血清脂質レベルとの関連が見出されたTRIB1下流の連鎖不平衡ブロックにエンハンサー活性を見出し、そこに存在するSNPは、エンハンサー活性に変化をもたらすこと、非アルコール性脂肪肝（NAFLD）とも深い関連を示すことを見出した。
TRIB1が相互作用するNAFLDに関わる新たな結合パートナーのスクリーニングを、イースト２ハイブリッド法により行った。得られたターゲット候補分子をノックダウンするアデノウイルスベクターを構築し、マウスに導入して機能的スクリーニングを行った結果、SAP18の肝臓での発現低下が、血清脂質の有意な減少と肝臓内の脂質の蓄積をもたらした。SAP18はTRIB1と共同してSin3AとともにMTTP遺伝子の発現制御に働くことが明らかになった。
GWASによって見出された血清脂質関連ゲノム領域の中で、機能性分子が同定されていなかった19番染色体短腕の約300kbの強い連鎖不平衡ブロックNCAN-CILP2領域に、機能性の候補遺伝子TM6SF2が見出され、東アジア5人種7集団において遺伝的検証を行った。その結果、TM6SF2遺伝子の稀なミスセンスSNPは血清コレステロールとトリグリセリド値に強く関連すること、NAFLDとも強く関連することを見出した。また、次世代シークエンサーを用いてTM6SF2遺伝子ならびに、VLDL分泌に関わる他の2分子（PNPLA3、MTTP）について、日本人男性950人を対象にディープ・リシークエンスし、TM6SF2とPNPLA3遺伝子に機能性レアバリアントを見出した。
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