2014 Fiscal Year Research-status Report
新規原因遺伝子PSCK9による家族性高コレステロール血症のアポ蛋白代謝異常の解明
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25461379
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| Research Institution | National Defense Medical College |
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Principal Investigator |
池脇 克則 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 医学教育部医学科専門課程, 教授 (40287199)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
綾織 誠人 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, 病院, 助教 (70532464) [Withdrawn]
川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 家族性高コレステロール血症 / PCSK9 / アポ蛋白B / 安定同位体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
家族性高コレステロール血症(FH)は、臨床上頻繁にみられる遺伝性疾患で、LDLコレステロールの上昇、黄色腫、そして早発性冠動脈疾患を合併する。原因遺伝子としてはLDL受容体遺伝子異常が全体の60-70%で、LDL受容体以外の原因の解明が急務である。近年、LDL受容体関連遺伝子としてLDLR adaptor protein1(LDLRAP1)やproprotein convertase subtilisin/kexintype9 (PCSK9)が同定された。申請者らが国内で独占的に行っている安定同位体を使ったトレーサー実験によって、PCSK9変異によるFH患者のアポ蛋白代謝異常とスタチンによるアポ蛋白代謝改善効果を明らかにするために2名のPCKS9変異ホモ接合体患者に対してトレーサー実験を実施した。加えて、1名の患者についてはスタチン治療後にトレーサー実験を再度実施した。その結果、VLDL, IDL, LDL apoBの異化速度はそれぞれ3.04/4.43,2.46/6.12, 0.203/0.232 pools/dayといずれも低下していた。特にLDL apoB FCRはLDL受容体遺伝子異常ホモ接合体と同程度の値であった。スタチン治療ご、VLDL, IDL, LDL apoB FCRはそれぞれ4.43→5.89, 6.11→8.93, 0.232→0.450 pools/dayと改善した。中でもLDL apoB FCRは正常化した。通常、LDL受容体遺伝子ホモ接合体ではスタチンの効果はほとんど認めないことからPCSK9遺伝子異常ホモ接合体の特徴と考えられた。代謝経路の詳細な検討を行っている段階である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
上記のように、2名のPCSK9遺伝子異常ホモ接合体家族性高コレステロール血症(FH)患者の同意を得て安定同位体を使ったトレーサー実験を行なった。これは世界で初めての研究である。また一人の患者についてはスタチン治療後に同様なトレーサー実験を実施することができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
PCSK9遺伝子異常ホモ接合体型FHは極めて稀な疾患でありこれ以上の患者のリクルートは予定していない。アミノ酸のトレーサー実験とともに、安定同位体標識グリセオールとブドウ糖によるVLDL中性脂肪とブドウ糖代謝も実施しており解析と進める予定である。またmulticompartmental modelを使った代謝パラメーターの算出とともに詳細なmetabolic channellingも検討する。
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| Causes of Carryover |
当初予定していた脂質測定項目が不要となり、その他の消耗品等で使う予定であったが申請等に時間がかかり使えなかったため
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
本年度は最終年度落としてより積極的に学会発表を行なう。その為の経費として使用したい。
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[Journal Article] Intensive lipid lowering therapy with titrated rosuvastatin yields greater atherosclerotic aortic plaque regression: Serial magnetic resonance imaging observations from RAPID study.2014
Author(s)
76.Yogo, M., Sasaki, M., Ayaori, M., Kihara, T., Sato, H., Takiguchi, S., Uto-Kondo, H., Yakushiji, E., Nakaya, K., Komatsu, T., Momiyama, Y., Nagata, M., Mochio, S., Iguchi, Y. and Ikewaki, K.
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Journal Title
Atherosclerosis
Volume: 232
Pages: 31-39
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Hepatic overexpression of idol increases circulating protein convertase subtilisin/kexin type 9 in mice and hamsters via dual mechanisms: sterol regulatory element-binding protein 2 and low-density lipoprotein receptor-dependent pathways.2014
Author(s)
Sasaki M, Terao Y, Ayaori M, Uto-Kondo H, Iizuka M, Yogo M, Hagisawa K, Takiguchi S, Yakushiji E, Nakaya K, Ogura M, Komatsu T, Ikewaki K.
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Journal Title
Arterioscler Thromb Vasc Biol.
Volume: 34
Pages: 1171-8
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ezetimibe enhances macrophage reverse cholesterol transport in hamsters: contribution of hepato-biliary pathway.2014
Author(s)
Uto-Kondo H, Ayaori M, Sotherden GM, Nakaya K, Sasaki M, Yogo M, Komatsu T, Takiguchi S, Yakushiji E, Ogura M, Nishida T, Endo Y, Ikewaki K.
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Journal Title
Biochim Biophys Acta.
Volume: 184
Pages: 1247-55
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Citrulline increases cholesterol efflux from macrophages in vitro and ex vivo via ATP-binding cassette transporters.2014
Author(s)
Uto-Kondo H, Ayaori M, Nakaya K, Takiguchi S, Yakushiji E, Ogura M, Terao Y, Ozasa H, Sasaki M, Komatsu T, Sotherden GM, Hosoai T, Sakurada M, Ikewaki K.
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Journal Title
J Clin Biochem Nutr.
Volume: 55
Pages: 32-9
DOI
Peer Reviewed
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