新規原因遺伝子PSCK9による家族性高コレステロール血症のアポ蛋白代謝異常の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461379
• Research Institution: National Defense Medical College
• Principal Investigator: 池脇 克則 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, その他部局等, 教授 (40287199)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 綾織 誠人 防衛医科大学校(医学教育部医学科進学課程及び専門課程、動物実験施設、共同利用研究, その他部局等, 助教 (70532464) [Withdrawn] ; 川尻 剛照 金沢大学, 医学系, 准教授 (90345637)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 家族性高コレステロール血症 / PCSK9 / アポ蛋白B / 安定同位体

Outline of Annual Research Achievements

PCSK9変異(E32K)ホモ接合体患者2名について安定同位体を使ったトレーサー実験を実施した。早朝空腹時に、2H3ロイシンを1mg/kg静注し48時間後まで頻回に採血した。血清分離後、超遠心法でVLDL、IDL、LDLに分離してそれぞれの分画のアポ蛋白Bをイソプロテレノールで沈殿、塩酸処理、誘導化(derivatization)を行い、ガスクロマトグラフィー質量分析計(GC-MS)でtracer/traceeを測定した。アポ蛋白B(apoB)の代謝パラメーターはまずSAAMIIを使ってmulticompartmental modelを開発し、それぞれのtracer/traceeを入力して算出した。また、metabolic channnelingについてもSAAMIIを使って検討を行った。2名のうち1名についてはスタチン治療後に同様の実験を実施した。また健常者８名に対しても同様の代謝実験を実施した。血清脂質値は、PCSK9変異患者では患者①でTC/TG/HDL-C/LDL-C=394/260/28/314mg/dl、患者②では332/247/43/208で健常者の平均は185/92/52/119mg/dlであった。また患者②ではスタチン治療後PCSK9変異患者の脂質は、217/145/46/131mg/dlと改善を認めた。VLDL apoBの異化(FCR)は健常者に比較して患者①で64%、患者②で48%遅延、産生速度(PR)はそれぞれ142、126%増加した。同様に、IDL apoB FCRは72、31%遅延し、PRは104、70%増加した。最後にLDL apoB FCRは、55、49%低下、PRは4%増加と7%低下した。患者②でスタチン治療後、VLDL apoB FCRは改善、IDL、LDL apoB FCRは正常化した。metabolic channelingに関しては、健常者に比較してPCSK9変異患者は２人ともVLDLがレムナントに移行してIDLへと変換されず直接除去されることが明らかになった。スタチン治療によってもmetabolic channelingの特徴は維持された。以上より、PCSK9変異による家族性高コレステロール血症(FH)患者は、LDL受容体変異によるFH患者とは異なる代謝異常を有することが明らかになった。

Research Products

• [Journal Article] Probucol Oxidized Products, Spiroquinone and Diphenoquinone, Promote Reverse Cholesterol Transport in Mice (2016)
  • Author(s): Yakushiji E, Ayaori M, Nishida T, Shiotani K, Takiguchi S, Nakaya K, Uto-Kondo H, Ogura M, Sasaki M, Yogo M, Komatsu T, Lu R, Yokoyama S, Ikewaki K
  • Journal Title: Arterioscler Thromb Vasc Biol. Volume: 36 Pages: 591-597
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Beneficial Effects of Exercise-Based Cardiac Rehabilitation on High-Density Lipoprotein-Mediated Cholesterol Efflux Capacity in Patients with Acute Coronary Syndrome (2016)
  • Author(s): Koba S, Ayaori M, Uto-Kondo H, Furuyama F, Yokota Y, Tsunoda F, Shoji M, Ikewaki K, Kobayashi Y.
  • Journal Title: J Atheroscler Thromb. Volume: in press Pages: in press
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Repeated treatments with rituximab in a patient with amyloid-like IgM deposition neuropathy (2016)
  • Author(s): Kadoya M, Kadoya A, Onoue H, Ikewaki K, Shimizu J, Kaida K.
  • Journal Title: Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm Volume: 3 Pages: 220
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Neuromyelitis optica overlapping systemic sclerosis with anti-centromere antibodies (2015)
  • Author(s): Moriguchi K, Kaida K, Togashi N, Onoue H, Ikewaki K.
  • Journal Title: J Neurol Sci. Volume: 353 Pages: 191-192
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] An atypical case of anti-NMDA receptor encephalitis: predominant parkinsonism and persisting micrographia without oro-facial dyskinesia (2015)
  • Author(s): Kadoya M, Kadoya A, Onoue H, Ikewaki K, Kaida K.
  • Journal Title: Intern Med. Volume: 54 Pages: 1927-1932
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] High-density lipoprotein cholesterol efflux capacity as a relevant predictor of atherosclerotic coronary disease (2015)
  • Author(s): Ishikawa T, Ayaori M, Uto-Kondo H, Nakajima T, Mutoh M, Ikewaki K
  • Journal Title: Atherosclerosis Volume: 242 Pages: 318-322
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] HDL function as an emerging risk factor for coronary artery disease (2016)
  • Author(s): 池脇克則
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
  • Invited
• [Presentation] Current status of lipid control in Japan (2016)
  • Author(s): Katsunori Ikewaki
  • Organizer: 第80回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2016-03-18 – 2016-03-20
  • Invited
• [Presentation] レボチロキシン減量により心房細動の心拍数が改善した慢性心不全の１例 (2016)
  • Author(s): 遠藤康弘、西田尚史、綾織誠人、小松知広、佐々木誠、池脇克則
  • Organizer: 第63回日本老年医学会関東甲信越地方会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2016-03-12 – 2016-03-12
• [Presentation] Efficacy and Safety of Lomitapide in Japanese Patients with Homozygous Familial Hypercholesterolemia on Concurrent Lipid-Lowering Therapy (2015)
  • Author(s): Mariko Harada-Shiba, Masayuki Yoshida, Katsunori Ikewaki, Atsushi Nohara, Koji Yanagi, Yoshihiko Ostubo , Pam Foulds, Mark Sumeray
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlando
  • Year and Date: 2015-11-08 – 2015-11-11
• [Presentation] Hepatic Overexpression of Endothelial Lipase Induces a Markedly Low HDL-Cholesterol but Maintains Macrophage Reverse Cholesterol Transport in Mice in an ABCA1-dependent Fashion (2015)
  • Author(s): Shunichi Takiguchi, Makoto Ayaori, Harumi Uto-Kondo, Emi Yakushiji, Kazuhiro Nakaya , Makoto Sasaki, Tomohiro Komatsu, Masumi Kamiyama, Takafumi Nishida, Katsunori Ikewaki
  • Organizer: American Heart Association Scientific Sessions 2015
  • Place of Presentation: Orlandp
  • Year and Date: 2015-11-08 – 2015-11-11
• [Presentation] ペースメーカー留置後の重症三尖弁閉鎖不全症が収縮性心膜炎様の血行動態を呈し、設定心拍数変更により改善を示した1例 (2015)
  • Author(s): 石塚麻菜美、西田尚史、小松知広、綾織誠人、遠藤康弘、佐々木誠、池脇克則
  • Organizer: 第62回日本老年医学会関東甲信越地方会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-26 – 2015-09-26
• [Presentation] キサンチンオキシダーゼ阻害薬フェブリックは高尿酸血症の血管内皮機能改善作用を有する (2015)
  • Author(s): 綾織誠人、小松知広、西田尚史、桜田真己、池脇克則
  • Organizer: 第19回日本適応医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-13
• [Presentation] 末期腎不全患者におけるビタミンＥのHDL機能改善作用の検討 (2015)
  • Author(s): 近藤春美、宗正敏、綾織誠人、小松知広、西田尚史、射手矢巌、藤井良一、池脇克則
  • Organizer: 第19回日本適応医学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-09-12 – 2015-09-13
• [Presentation] ビタミンＥは末期腎不全患者のHDLによるコレステロール引き抜き能を改善する (2015)
  • Author(s): 近藤春美，宗正敏，綾織誠人、神山真澄、小松知広、西田尚史，射手矢巌、藤井良一、池脇克則
  • Organizer: 第47回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-07-10 – 2105-07-11
• [Presentation] The Changing Landscape of Residual Risk A Japanese Perspective (2015)
  • Author(s): 池脇克則
  • Organizer: 第47回日本動脈硬化学会総会学術集会
  • Place of Presentation: 仙台
  • Year and Date: 2015-07-10 – 2015-07-11
  • Invited
• [Presentation] Roles of Microsomal Triglyceride Transfer Protein Inhibitor, Lomitapide, in the Treatment of Familial Hypercholesterolemia Symposium (2015)
  • Author(s): Katsunori Ikewaki
  • Organizer: The Satellite Symposium of the ISA 2015 in Tokyo
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-21
  • Invited
• [Presentation] Hepatic Overexpression of Endothelial Lipase Induces a Markedly Low HDL-Cholesterol but Maintains Macrophage Reverse Cholesterol Transport in Mice in an ABCA1-dependent fashion (2015)
  • Author(s): Shunichi Takiguchi, Makoto Ayaori, Harumi Uto-Kondo, Emi Yakushiji, Kazuhiro Nakaya , Makoto Sasaki, Tomohiro Komatsu, Masumi Kamiyama, Takafumi Nishida, Katsunori Ikewaki
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] A Xanthine Oxidase Inhibitor Febuxostat Improves Endothelial Function as Evaluated by Flow-Mediated Vasodilatation in Hyperuricemic Patients (2015)
  • Author(s): Makoto Ayaori, Makoto Sasaki, Tomohiro Komatsu, Takafumi Nishida, Masami Sakurada, Katsunori Ikewaki
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Presentation] Beneficial Effects of Exercise-based Cardiac Rehabilitation on HDL function in Patients with Coronary Artery Diseases (2015)
  • Author(s): Shinji Koba, Makoto Ayaori, Harumi Kondo, Yuya Yokota, Fumiaki Furuyama, Fumiyoshi Tsunoda, Makoto Shoji, Katsunori Ikewaki, Youichi Kobayashi
  • Organizer: 第79回日本循環器学会学術集会
  • Place of Presentation: 大阪
  • Year and Date: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [Book] 臨床検査ガイド (2015)
  • Author(s): 遠藤康弘、池脇克則
  • Total Pages: 300
  • Publisher: 文光堂