2015 Fiscal Year Annual Research Report
副腎アルドステロン合成酵素の発現制御を基盤とした糖尿病性腎症の新規治療法の開発
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25461381
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
菅原 明 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90270834)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | アルドステロン / 高血圧 / 糖尿病 / CYP11B2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
糖尿病患者は高頻度に高血圧を合併しているが、高血圧と高血糖の間の連関は未だ不明の点が多い。本連関を解明する一環として、我々は高血糖刺激がアルドステロン合成酵素遺伝子（CYP11B2）発現に及ぼす影響を検討した。興味深いことに、高血糖刺激（D-glucose）が刺激時間・濃度依存的にヒト副腎H295R細胞においてCYP11B2プロモーター活性・mRNA発現を増強することが見出された。CYP11B2プロモーターdeletion mutantsを用いた解析から、本作用はCYP11B2プロモーター上のNBRE-1領域を介する可能性が示唆された。このNBRE-1に結合する転写因子であるNurr-1とNGFIBも、D-glucose刺激によりmRNA量の増加を示した。更に、D-glucose刺激によるアルドステロン分泌量の増加や細胞内Ca濃度の増加も認められた。D-glucoseによるCYP11B2増強作用はARBやPKC-β阻害薬（LY333531）の添加によって抑制されなかった一方で、CaMK阻害薬（KN93）により抑制された。また、Ca拮抗薬はいずれも同作用を抑制したが、T/L型Ca拮抗薬（塩酸ベニジピン）の作用が最も強力であった。さらにD-glucoseによるT型CaチャネルmRNA量の発現増加も認められた。以上の結果から、高濃度D-glucose刺激はT型Caチャネルの発現増加を介してCaMKの活性化、Nurr-1・NGFIBの発現増強、ならびにNBRE-1領域の転写活性亢進を介して、CYP11B2発現を誘導すると考えられた。本作用はアルドステロンの分泌増加を介して高血圧・動脈硬化の進展に関与する可能性が示唆された。
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Research Products
(10 results)
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[Journal Article] Effects of RXR agonists on cell proliferation/apoptosis and ACTH secretion/Pomc expression2015
Author(s)
Saito-Hakoda A, Uruno A, Yokoyama A, Shimizu K, Parvin R, Kudo M, Saito-Ito T, Sato I, Kogure N, Suzuki D, Shimada H, Yoshikawa T, Fujiwara I, Kagechika H, Iwasaki Y, Kure S, Ito S, Sugawara A
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Journal Title
PLoS One
Volume: 10
Pages: e0141960
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Suppressive effects of retinoid X receptor (RXR) agonist PA024 on adrenal CYP11B2 expression, aldosterone secretion, and blood pressure2016
Author(s)
Suzuki D, Saito-Hakoda A, Ito R, Shimizu K, Kogure N, Kagechika H, Kure S, Yokoyama A, Sugawara A
Organizer
41st International Aldosterone Conference
Place of Presentation
アメリカ合衆国ボストン市
Year and Date
2016-03-30 – 2016-03-31
Int'l Joint Research
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