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2013 Fiscal Year Research-status Report

Gタンパク質共役受容体の細胞内・細胞間クロストークと疾患/制御

Research Project

Project/Area Number 25461382
Research Category

Grant-in-Aid for Scientific Research (C)

Research InstitutionThe University of Tokyo

Principal Investigator

飯利 太朗  東京大学, 医学部附属病院, 特任研究員 (90313022)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 槇田 紀子  東京大学, 医学部附属病院, 助教 (60353455)
Project Period (FY) 2013-04-01 – 2016-03-31
KeywordsGPCR / RhoA / nitrosylation / 臓器障害 / クロストーク
Research Abstract

1)臓器保護Gs受容体シグナルのクロストークと脱感作による破綻:Gs共役レセプター群がGq/G13共役レセプターシグナルに対し抑制的にクロストークし臓器保護に作用するメカニズムを検討した。①Gq/G13共役レセプターシグナル抑制と新規同定したRhoGDIαリン酸化とには相関関係検討。(1) RhoGDIαリン酸化によるRhoAの抑制はRac/Cdc42では観察されず特異的であることが明らかとなった。(2) Gq/G13共役レセプター刺激による臓器障害シグナルは、細胞形態変化と連動し、Gs共役受容体刺激によるRhoGDIαリン酸との相関が観察された。②Gs共役受容体持続的活性化と脱感作機構検討。(1) GRK活性化はGs共役レセプターの脱感作現象と相関し受容体の局在変化(internalization)を生じた。③GRKに対するNO供与体によるnitrosylationによる脱感作抑制検討。(1)NO産生を生じないがnitrosylationを生じる新たな化合物を合成した。(2)本化合物はin vitroおよびintact細胞において、GRK2をnitrosylationした。(3)相関してβアドレナリン受容体の脱感作を抑制した。GRK2を標的とする治療戦略はGs共役受容体の脱感作を背景とする病態に対して有用である可能性が示された。
2)AT1をモデルとするダイマー形成と臓器障害シグナル:臓器障害例では、AT1ダイマー形成と臓器障害シグナル増強が報告されたがシグナル変化の詳細は必ずしも明らかではない。①培養細胞にAT1あるいはダイマー形成部位とされるQ315変異体を発現しシグナルの変化を検討し差異を観察した。②またARBによる抑制の差異を観察した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

(1)GPCRシグナルのクロストークについて基盤となるシグナルの特異性についての検討を長年行ってきた。また、その基盤となるGタンパク質と疾患について検討を行ってきた。(2)GRK2のnitrosylationによる脱感作抑制については議論があったが、その一因はnitrosylationを生じる薬剤は同時にNOを産生することで、NOガスとnitrosylationの作用を区別することが困難であった。nitrosylationを生じるがNOガスを生じない化合物を合成することに成功し(大和田教授グループ)、この問題を解決することが可能となった。

Strategy for Future Research Activity

1)Gs共役受容体シグナルによるGq/13共役受容体シグナルの抑制のクロストークポイントは、今までRhoAのリン酸化と抑制にあると考えられてきた。我々のデータはRhoGDIのリン酸化がその機序であることを示唆した。しかし、RhoAのリン酸化の存在と機能変化の有無については必ずしも明らかではない。今後、RhoGDIのリン酸化とRhoAのリン酸化が相乗的に作用するのかについて検討を進める。
2)GRK2のnitrosylationによる抑制を観察したが、nitrosylationを生じる化合物の作用特異性についての検討が重要である。in vivoの作用検討は間接的にこの問題に役立つと考えられる。

  • Research Products

    (12 results)

All 2014 2013 Other

All Journal Article (4 results) (of which Peer Reviewed: 4 results) Presentation (6 results) (of which Invited: 4 results) Book (1 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Temporary dual-chamber pacing can stabilize hemodynamics during noncardiac surgery in a patient with left ventricular hypertrophy and outflow obstruction.2014

    • Author(s)
      Kojima T, Imai Y, Tsushima K, Uno K, Fujiu K, Iiri T, Nishimatsu H, Suzuki T, Sugiyama H, Asada K, Nakao T, Yamashita H, Hirata Y, Nagai R.
    • Journal Title

      J Cardiothorac Vasc Anesth.

      Volume: 28 Pages: 124-7

    • DOI

      10.1053/j.jvca.2012.07.010

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Attenuated desensitization of β-adrenergic receptor by water-soluble N-nitrosamines that induce S-nitrosylation without NO release2013

    • Author(s)
      Makita N, Kabasawa Y, Otani Y, Firman, Sato J, Hashimoto M, Nakaya M, Nishihara H, Nangaku M, Kurose H, Ohwada T, Iiri T
    • Journal Title

      Circ. Res.

      Volume: 112 Pages: 327-34

    • DOI

      10.1074/jbc.M112.401547

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Tyrosine kinase inhibitor-induced thyroid disorders: a review and hypothesis.2013

    • Author(s)
      Makita N, Iiri T.
    • Journal Title

      Thyroid

      Volume: 23 Pages: 151-9

    • DOI

      10.1089/thy.2012.0456

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Biased agonism: a novel paradigm in G protein-coupled receptor signaling observed in acquired hypocalciuric hypercalcemia [Review].2013

    • Author(s)
      Makita N, Iiri T.
    • Journal Title

      Endocr J.

      Volume: online Pages: online pub

    • DOI

      10.1507/endocrj.EJ13-0453

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] Regulation of G protein-coupled receptor kinase and desensitization-targeted potential therapeutic approach2014

    • Author(s)
      飯利太朗、槙田紀子
    • Organizer
      第87回日本薬理学会年会
    • Place of Presentation
      仙台(仙台国際センター)
    • Year and Date
      20140319-20140321
    • Invited
  • [Presentation] Gタンパク質共役受容体の新しいパラダイム-Biased signaling and disease2013

    • Author(s)
      飯利太朗
    • Organizer
      生活習慣病の病態解明と分子標的探索セミナー
    • Place of Presentation
      群馬大学生体調節研究所
    • Year and Date
      20130801-20130801
    • Invited
  • [Presentation] Gタンパク質共役受容体の新しいパラダイム―糖尿病・高血圧治療戦略における意義2013

    • Author(s)
      飯利太朗
    • Organizer
      第56回日本糖尿病学会年次学術集会
    • Place of Presentation
      熊本(メルパルク熊本)
    • Year and Date
      20130516-20130518
    • Invited
  • [Presentation] Novel human autoantibody working as a biased allosteric modulator causes acquired hypocalciuric hypercalcemia2013

    • Author(s)
      Noriko Makita and Taroh Iiri
    • Organizer
      Gordon Research Conference
    • Place of Presentation
      Pisa, Italy
    • Year and Date
      20130428-20130503
  • [Presentation] 受容体シグナルとその分子異常を原因とする疾患の解析  日本内分泌学会研究奨励賞受賞講演2013

    • Author(s)
      槙田紀子
    • Organizer
      第86回日本内分泌学会
    • Place of Presentation
      仙台(仙台国際センター)
    • Year and Date
      20130425-20130427
    • Invited
  • [Presentation] 新しい部分型腎性尿崩症の機能解析と新たな治療薬の可能性2013

    • Author(s)
      槙田紀子、佐藤知彦、矢嶋由紀、三谷康二、間中勝則、大石篤郎、佐藤潤一郎、南学正臣、飯利太朗
    • Organizer
      第86回日本内分泌学会
    • Place of Presentation
      仙台(仙台国際センター)
    • Year and Date
      20130425-20130427
  • [Book] G蛋白質共役受容体(GPCR)2014

    • Author(s)
      飯利太朗、槙田紀子
    • Total Pages
      not determined
    • Publisher
      医歯薬出版
  • [Remarks] 内分泌・疾患解析制御研究グループ

    • URL

      http://www.todai-jinnai.com/kenkyu/g_endocrinology/g03_endocrinology

URL: 

Published: 2015-05-28  

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