2014 Fiscal Year Research-status Report
KATP非依存性経路とインクレチン相互作用によるインスリン分泌機構の解明
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25461383
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
駒津 光久 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (90221978)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
鈴木 悟 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (30222061)
西尾 真一 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 講師 (30467146)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | インクレチン / インスリン分泌 / ブドウ糖 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究課題の主題である「KATP非依存性経路とインクレチン相互作用によるインスリン分泌機構の解明」に関して、インクレチン作用の具体的なメディエーターであるcAMPの上昇が膵B細胞で、ブドウ糖によるKATPチャネル非依存性のreadily releasable pool（RRP）の増加作用をブドウ糖の濃度依存性に増強することが本質であることを示す新たな実験結果をえた。すなわち、ラットラ氏島を完全に細胞外Caをキレートした緩衝液で４５分灌流（前処置）し、その後通常のCa濃度の緩衝液にもどし、高濃度Kによる細胞内Ca濃度の上昇によるインスリン分泌の経時的変化（Ca刺激性分泌）を灌流実験で詳細に検討したところ、前処置中のブドウ糖濃度依存性にCa刺激性分泌を増量し、この作用は前処置中にcAMPを増加させることでさらに増強された。興味深い事に、ブドウ糖濃度の増加はCa刺激性分泌のピークまでの時間は変えずにその高さを増加させたのに対して、cAMPはその高さのみならず、ピークまでの時間を短縮した。この事実はインクレチン作用がブドウ糖と相乗的に、かつ別のメカニズムで膵β細胞のRRPを正に制御していることを示している。プロテインキナーゼC（PKC）の活性化もRRPをCa非依存性に正に制御しているが、この作用を抑制するPKC抑制薬でブドウ糖やcAMP作用は全く影響をうけなかった。また、ブドウ糖によるRRP増強作用は蛋白アシル化阻害薬で選択的に抑制されたので、ブドウ糖作用に蛋白アシル化の関与が示唆された。さらに、ブドウ糖やcAMP作用にNADPH依存性に活性化される「細胞質甲状腺ホルモン結合蛋白」の関与があらたに示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ブドウ糖によるKATPチャネル非依存性インスリン分泌作用とインクレチンの協調作用の特性を明らかにでき、かつ、今後の分子基盤の探索に繋がる成果が得られたため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度の研究遂行中に、ブドウ糖によるKATPチャネル非依存性経路の一部に「細胞質甲状腺ホルモン結合蛋白(CTBP)の関与を示唆する予備的な実験結果を得た。CTBPは細胞質に存在しNADPH依存性に甲状腺ホルモンに結合し、その核内への移送を担っている蛋白であるが、我々は、CTBPノックアウトマウスや甲状腺ホルモン受容体βノックアウトマウスで、膵β細胞の機能異常をみいだした。現在、インクレチン作用との関連もふくめ、その詳細を検討中である。
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| Causes of Carryover |
当初計画で見込んだよりも安価で消耗品が購入できたこと、また、共用の設備を使用できたことで次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度使用額は平成２７年度請求額とあわせて、研究の総仕上げの実験や発表に使用する。
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[Journal Article] Efficacy of Combination Therapy With Sitagliptin and Low-Dose Glimepiride in Japanese Patients With Type 2 Diabetes.2014
Author(s)
Ishii H, Ohkubo Y, Takei M, Nishio S, Yamazaki M, Kumagai M, Sato Y, Suzuki S, Aoki Y, Miyamoto T, Kakizawa T, Sakuma T, Komatsu M
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Journal Title
J Clin Med Res.
Volume: 2
Pages: 127-132
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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