2015 Fiscal Year Annual Research Report
Ph陽性急性リンパ性白血病のチロシンキナーゼ阻害剤抵抗機序の解析と克服
| Project/Area Number |
25461404
|
|---|
| Research Institution | Hokkaido University |
|---|
Principal Investigator |
近藤 健 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (70333606)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大場 雄介 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30333503)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | チロシンキナーゼ阻害剤 / BCR-ABL / SUMO化 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究においてはチロシンキナーゼ阻害剤(TKI)を含む化学療法でも治癒困難なフィラデルフィア染色体陽性急性リンパ球性白血病(PhALL)の治療抵抗性機序の解析を目的とした。これまでにFRETの原理を応用して確立した、BCR-ABLキナーゼ活性を可視化する技術を用いて、Ph+ALLにおけるTKI抵抗性細胞群を同定、分離することができた。更にTKI抵抗性細胞群と抵抗性細胞群における遺伝子発現の差異をマイクロアレイデスクリーニングし、TKI抵抗性細胞群において発現亢進している遺伝子を同定した。種々の遺伝子が同定されたが、その中で、細胞内タンパク翻訳後修飾に着目してみたところ、small ubiquitin modifier(SUMO)化の経路が発現亢進していることが示された。in vitroの解析において、BCR-ABLはSUMO化を受けていることも明らかとなった。
SUMO化が白血病細胞増殖にどのような作用を及ぼすかにつき、SUMO化阻害剤であるギンコール酸、アナカルジン酸でPh+ALL由来細胞株を処理したところ、細胞増殖抑制、細胞死誘導が起きることが明らかとなった。これらのSUMO化阻害剤は、TKIとの併用において、協調的に作用することも判明した。
|
-
[Journal Article] Pharmacokinetics and pharmacodynamics of dasatinib in the chronic phase of newly diagnosed chronic myeloid leukemia.2016
Author(s)
Ishida Y, Murai K, Yamaguchi K, Miyagishima T, Shindo M, Ogawa K, Nagashima T, Sato S, Watanabe R, Yamamoto S, Hirose T, Saitou S, Yonezumi M, Kondo T, Kato Y, Mochizuki N, Ohno K, Kishino S, Kubo K, Oyake T, Ito S; Inter-Michinoku Dasatinib Study Group (IMIDAS)
-
Journal Title
Eur J Clin Pharmacol.
Volume: 72
Pages: 185-193
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Journal Article] Ultra-high level of serum soluble interleukin-2 receptor at diagnosis predicts poor outcome for angioimmunoblastic T-cell lymphoma.2015
Author(s)
Shiratori S, Kosugi-Kanaya M, Shigematsu A, Kobayashi H, Yamamoto S, Kobayashi N, Iwasaki H, Mori A, Kunieda Y, Yutaka T, Kurosawa M, Kakinoki Y, Endo T, Kondo T, Hashino S, Teshima T; North Japan Hematology Study Group (NJHSG).
-
Journal Title
Leuk Lymphoma.
Volume: 56
Pages: 2592-2597
DOI
Peer Reviewed
-
-
[Presentation] IDENTIFICATION OF FIP1L1-PDGFRA ASSOCIATING MOLECULE THAT LOCATES IN THE NUCLEUS AND AUGMENTS THE ACTIVITY OF FIPAL1-PDGFRA.2015
Author(s)
Takeshi Kondo, Makoto Ibata, Junko Iwasaki, Yoichiro Fujioka, Koji Nakagawa, Stephanie Darmanin, Masahiro Onozawa, Daigo Hashimoto, Yusuke Ohba, Shigetsugu Hatakeyama, Takanori Teshima
Organizer
European Association of Hematology 20th Congress
Place of Presentation
Vienna (Austria)
Year and Date
2015-06-11 – 2015-06-14
Int'l Joint Research
