2014 Fiscal Year Research-status Report
エピゲノム異常を発端とする濾胞性ヘルパーT細胞の腫瘍化機序の解明
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25461407
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
坂田 麻実子(柳元麻実子) 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80451805)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | T細胞リンパ腫 / メチル化 / TET2 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[背景] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)は濾胞性ヘルパーT細胞を起源とする造血器腫瘍である。近年、AITLにおいては、エピゲノム調節因子であるTET2遺伝子に機能欠損型変異が高頻度に認められることが報告された。これまでの我々の検討において、TET2遺伝子欠損マウスではヒトに類似したリンパ腫を発症することを見いだした。さらには、TET2遺伝子欠損マウスのリンパ腫では「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」のメチル化を認めた。
[目的] TET2遺伝子変異によるエピゲノム異常に集積することによる濾胞性ヘルパーT細胞の腫瘍化メカニズムを明らかにするために研究を行った。
[方法] ヒトAITLおよびAITL関連リンパ腫におけるゲノムについて、「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」のメチル化の有無を調べた。これとTET2遺伝子変異の有無について調べた。
[結果] ヒトAITLにおいても「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」の高メチル化を認めた。またTET2変異がある症例のほうが、TET2変異がない症例よりも高メチル化を認める症例が多かった。
[考察] TET2変異によるエピゲノム異常は濾胞性ヘルパーT細胞を起源とする造血器腫瘍の発症要因と考えられる。マウスおよびヒトリンパ腫の双方において、「濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子をコードする遺伝子領域」におけるメチル化の亢進が腫瘍の発症に関与すると考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
申請者は、ヒトおよびマウスモデルのT細胞ンパ腫モデルを対比させることにより、本疾患の病態を明らかにしたいと考え、研究を行ってきた。
１ヒトのT細胞リンパ腫においてTET2遺伝子に高頻度変異をみいだした。
２ヒトでの知見に基づきTET2遺伝子欠損マウスの解析を行い、ヒトに類似したリンパ腫モデルを作製した。マウスモデルで、リンパ腫発症の候補となる高メチル化領域を同定した。
３本研究では、マウスモデルでの知見に基づき、ヒトのリンパ腫発症を説明しうる高メチル化領域を見いだした。
すなはち、ヒトのAITLを直接対象とした研究、マウスリンパ腫モデルを対象とした研究の成果が互いに関連しあって成果をあげており、当初の計画以上に順調に進行していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの解析において、ヒトAITLおよびAITL関連リンパ腫のTET2遺伝子変異に加えて、60-70%の症例でRHOA遺伝子変異を認めた。またRHOA遺伝子変異を認める症例ではTET2変異が共在していた。そこで、RHOA遺伝子変異とTET2遺伝子変異の共在はヒトAITLの発症にとって極めて重要なメカニズムであると考えられる。
マウスモデルによりこれを明らかにするために、RHOA変異体を発現するマウスを作製した。現在、TET2の機能欠損マウスとRHOA変異体発現マウスを組み合わせたマウスを作製している。現段階でほぼ準備が整っており、次年度に結果を解析する。これにより、ヒトにおいて、段階的に遺伝子変異が積み重なることにより腫瘍を発症する仕組みが明らかになると期待される。
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[Journal Article] Acute painful crisis in a female Nigerian patient with sickle cell disease.2015
Author(s)
Nin S, Seki M, Maie K, Kuroda A, Miyamoto K, Ogawa S, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Ogino Y, Ito T, Chiba S.
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Journal Title
Rinsho Ketsueki.
Volume: 56(1)
Pages: 30-34
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Reduced TET2 function leads to T-cell lymphoma with follicular helper T-cell-like features in mice.2014
Author(s)
Muto H, Sakata-Yanagimoto M, Nagae G, Shiozawa Y, Miyake Y, Yoshida K, Enami T, Kamada Y, Kato T, Uchida K, Nanmoku T, Obara N, Suzukawa K, Sanada M, Nakamura N, Aburatani H, Ogawa S, Chiba S.
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Journal Title
Blood Cancer J.
Volume: 4
Pages: e264
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Detection of the G17V RHOA mutation in angioimmunoblastic T-cell lymphoma and related lymphomas using quantitative allele-specific PCR.2014
Author(s)
Nakamoto-Matsubara R, Sakata-Yanagimoto M, Enami T, Yoshida K, Yanagimoto S, Shiozawa Y, Nanmoku T, Satomi K, Muto H, Obara N, Kato T, Kurita N, Yokoyama Y, Izutsu K, Ota Y, Sanada M, Shimizu S, Komeno T, Sato Y, Ito T, Kitabayashi I, Takeuchi K, Nakamura N, Ogawa S, Chiba S.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9(10)
Pages: e109714
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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