2015 Fiscal Year Annual Research Report
エピゲノム異常を発端とする濾胞性ヘルパーT細胞の腫瘍化機序の解明
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25461407
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
坂田 麻実子 (柳元麻実子) 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (80451805)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | AITL / follicular helper T cell / TET2 / BCL6 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
[背景・目的] 血管免疫芽球性T細胞リンパ腫(AITL)は濾胞性ヘルパーT細胞に類似した性質を持つ難治性の血液がんである。AITLではエピゲノム調節因子であるTET2遺伝子に機能欠損型変異が高頻度に認められることが報告された。我々は、TET2遺伝子を欠損するマウスの観察を行ったところ、高齢になって濾胞性ヘルパーT細胞の性質をもったリンパ腫が発症することを明らかにした。TET2遺伝子欠損マウスのリンパ腫において網羅的な遺伝子発現プロファイル・メチル化・ヒドロキシメチル化修飾解析を行ったところ、濾胞性ヘルパーT細胞の分化決定因子であるBCL6遺伝子の高発現を認め、さらにはこれがBCL6のサイレンシング領域の高メチル化によることを明らかにした。
[方法] ヒトAITLおよびAITL関連リンパ腫あるいはコントロールとしてB細胞リンパ腫において、BCL6遺伝子領域のメチル化の程度調べた。さらには、免疫染色法によりBCL6発現を調べ、メチル化の程度との関連を調べた。
[結果] BCL6遺伝子領域は、AITLあるいはAITL関連リンパ腫においてB細胞リンパ腫に比較してメチル化が亢進していた。またTET2遺伝子変異の有無とメチル化の関係について調べたところ、TET2遺伝子変異があるサンプルの方が変異がないサンプルより高メチル化の頻度が高いしことが明らかとなった。さらにはBCL6遺伝子領域のメチル化と発現の程度を調べたところ、高メチル化の有無と発現の有無に関連がみられた。
[考察] ヒト、マウスの双方において、TET2遺伝子の機能欠損によるBCL6サイレンシング領域のメチル化、およびこれによる発現亢進がみられた。BCL6はB細胞リンパ腫において染色転座が高頻度にみられ、腫瘍化の鍵となることが報告されてきた。本研究の結果から、メチル化によるBCL6発現亢進がT細胞リンパ腫発症に重要と考えられる。
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[Journal Article] Variegated RHOA mutations in adult T-cell leukemia/lymphoma.2016
Author(s)
Nagata Y, Kontani K, Enami T, et ao, Sakata-Yanagimoto M, Egami S, Shiraishi Y, Chiba K, Tanaka H, Shiozawa Y, Yoshizato T, Suzuki H, Kon A, Yoshida K, Sato Y, Sato-Otsubo A, Sanada M, Munakata W, Nakamura H, Hama N, Miyano S, Nureki O, Shibata T, Haga H, Shimoda K, Katada T, Chiba S, Watanabe T, Ogawa S.
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Journal Title
Blood
Volume: 127(5)
Pages: 596-604
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of a fusion gene composed of a Hippo pathway gene MST2 and a common translocation partner ETV6 in a recurrent translocation t(8;12)(q22;p13) in acute myeloid leukemia.2015
Author(s)
Ogawa S, Yokoyama Y, Suzukawa K, Nanmoku T, Kurita N, Seki M, Maie K, Suyama T, Takaiwa N, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S.
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Journal Title
Ann Hematol
Volume: 94(8)
Pages: 1431-1433
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] J Clin Exp Hematop2015
Author(s)
Kyogoku C, Seki M, Ogawa S, Miyamoto K, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegaw Y, Fujishima F, Ichinohasama R, Nakamura S, Chiba S.
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Journal Title
J Clin Exp Hematop
Volume: 55(1)
Pages: 33-37
DOI
Peer Reviewed
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