造血不全におけるNestin陽性造血支持細胞の機能解析

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461408
• Research Institution: University of Tsukuba
• Principal Investigator: 小原 直 筑波大学, 医学医療系, 准教授 (70422178)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 造血幹細胞 / 造血支持細胞 / Ｎｅｓｔｉｎ / Ｎｏｔｃｈシグナル / 血管内皮細胞 / 造血不全

Outline of Annual Research Achievements

(背景)近年、神経幹細胞マーカーの一つであるNestinを発現し，神経外胚葉関連と考えられる細胞が骨髄内に存在し、これが造血幹細胞にとって重要な微小環境細胞である可能性が示されている。しかし、Nestin発現細胞の造血支持にかかわる分子基盤については不明な点が多い。
Nestin発現細胞特異的にNotchシグナルを欠落するマウスを作製し、Notchシグナルを中心に骨髄中のNestin発現造血支持細胞における分子基盤を解析した。
(方法)タモキフェン投与下でNestin発現細胞特異的にGFPおよびCre遺伝子を発現するNestin-CreERT2/GFPマウスとRbpj f/f マウスを交配させ、Nestin発現細胞でGFPで発現をトレースできてかつRbpj遺伝子を欠損するマウスを作製した。このマウスに対し、生後4週から12週にかけてタモキシフェンを投与し、解析を行った。
(結果) Nestin-CreERT2-Rbpjf/f (CKO)マウスはタモキシフェン投与後に脾腫を呈していた。骨髄中のGFP陽性細胞は0.1-0.5％と少数であり、GFP陽性細胞の遺伝子発現を解析することによってGFPがNestinの発現を示していることを確認した。
フローサイトおよび免疫染色ではCKOマウスでは骨髄中のCD71+Ter119+を示す成熟赤芽球が減少し、逆にCD71+Ter119－の比較的未分化な赤芽球が増加していた。脾臓においては逆にCKOにおいて赤血球造血が亢進していた。造血幹細胞および他系統の血球についてはコントロールと差がなかった。
(考察)Nestin発現細胞でRBPｊ遺伝子を欠損させると骨髄において赤血球分化が阻害されていた。赤血球造血においてNestinストローマ細胞及びNotchシグナルが重要な役割を担っていることが示唆された。

Research Products

• [Journal Article] A nationwide survey of co-occurrence of malignant lymphomas and myelodysplastic syndromes/myeloproliferative neoplasms. (2016)
  • Author(s): Sakata-Yanagimoto M, Yokoyama Y, Muto H, Obara N, Kurita N, Kato T, Hasegawa Y, Miyazaki Y, Kurokawa M, Chiba S
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 98 Pages: 829-830
  • DOI: 10.1007/s00277-016-2612-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Late occurrence of Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorder in a patient with follicular lymphoma treated with bendamustine and rituximab. (2015)
  • Author(s): Muroi K, Sakata-Yanagimoto M, Sato T, Yokoyama Y, Maie K, Kurita N, Obara N, Hasegawa Y, Noguchi M, Chiba S.
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 94 Pages: 2061-2062
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2463-3
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Improvement of Renal Function by Long-Term Sustained Eculizumab Treatment in a Patient with Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria. (2015)
  • Author(s): Ninomiya H, Obara N, Niiori-Onishi A, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Hasegawa Y, Chiba S
  • Journal Title: Case Reports in Hematology Volume: 673195 Pages: 1-4
  • DOI: 10.1155/2015/673195
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Complete Remission in Systemic Skin Interdigitating Dendritic Cell Sarcoma after ABVD Chemotherapy. (2015)
  • Author(s): Kyogoku C, Seki M, Ogawa S, Miyamoto K, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Fujishima F, Ichinohasama R, Nakamura S, Chiba S.
  • Journal Title: Journal of Clinical and Experimental Hematopathology Volume: 55 Pages: 33-37
  • DOI: 10.3960/jslrt.55.33
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Identification of a fusion gene composed of a Hippo pathway gene MST2 and a common translocation partner ETV6 in a recurrent translocation t(8;12)(q22;p13) in acute myeloid leukemia. (2015)
  • Author(s): Ogawa S, Yokoyama Y, Suzukawa K, Nanmoku T, Kurita N, Seki M, Maie K, Suyama T, Takaiwa N, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 94 Pages: 1431-1433
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2391-2
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Double somatic mosaic mutations in TET2 and DNMT3A--origin of peripheral T cell lymphoma in a case. (2015)
  • Author(s): Nguyen TB, Sakata-Yanagimoto M, Nakamoto-Matsubara R, Enami T, Ito Y, Kobayashi T, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • Journal Title: Annals of Hematology Volume: 94 Pages: 1221-1223
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2332-0
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Acute painful crisis in a female Nigerian patient with sickle cell disease (2015)
  • Author(s): Nin S, Seki M, Maie K, Kuroda A, Miyamoto K, Ogawa S, Ito Y, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Ogino Y, Ito T, Chiba S
  • Journal Title: Rinsyo Kestueki Volume: 56 Pages: 30-34
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.30
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Multiple myeloma recurring as small intestinal polyposis after autologous hematopoietic stem cell transplantation (2015)
  • Author(s): Otsu K, Seki M, Ogawa S, Miyamoto K, Ito Y, Sakata A, Kurita N, Yokoyama Y, Sakata-Yanagimoto M, Obara N, Hasegawa Y, Chiba S
  • Journal Title: Rinsyo Kestueki Volume: 56 Pages: 400-405
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.400
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Presentation] NOTCH signaling pathway in bone marrow nestin-expressing cells controls balance of erythropoiesis between bone marrow and spleen (2016)
  • Author(s): TATSUHIRO SAKAMOTO
  • Organizer: 幹細胞シンポジウム
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場
  • Year and Date: 2016-05-20 – 2016-05-21
• [Presentation] Abnormalities in nestin-expressing bone marrow stromal cells in myelodysplastic syndromes (2015)
  • Author(s): NAOSHI OBARA
  • Organizer: International Society for Experimental Hematology 44th Annual Scientific Meeting
  • Place of Presentation: 京都l国際会館
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-18
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Abnormalities in nestin-expressing bone marrow stromal cells in myelodysplastic syndromes (2015)
  • Author(s): NAOSHI OBARA
  • Organizer: The 6th JSH International Symposium 2015
  • Place of Presentation: 軽井沢プリンスホテル
  • Year and Date: 2015-05-22 – 2015-05-23
  • Int'l Joint Research / Invited