2013 Fiscal Year Research-status Report
低線量被曝からMDS発症に至る疫学的解析および分子発症プロセスの解明
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25461422
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
原田 結花 順天堂大学, 医学部, 助教 (50379848)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
原田 浩徳 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10314775)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 低線量被曝 / 骨髄異形成症候群 / RUNX1変異 / BMI1 |
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| Research Abstract |
骨髄異形成症候群（MDS）の発症機構の主要部を担う遺伝子異常の一つであるRUNX1変異は，化学療法や放射線療法後の治療関連造血器腫瘍症例に高率に認められ，放射線や化学療法によるMDSのバイオマーカーの１つと考えられる。原爆被爆者では，遠距離直爆例などの低線量被曝症例にも認められることから，これまでほとんど解析されていなかった低線量被曝に注目した。本研究「低線量被曝からMDS発症に至る疫学的解析および分子発症プロセスの解明」は，低線量被曝後非常に長い期間を経てMDSを発症する症例を解析し，過剰発生率の推定およびRUNX1変異を中心とした遺伝子異常の解明を試み，低線量被曝による長期的な健康被害の実態解明と示唆を行うものである。
MDS/AML患者について，被爆状況特に黒い雨への曝露歴などを聞き取り調査して低線量被曝者を抽出し，検体を採取する。また被爆者データベース（ABS）を用いて，過去の患者（主に2003年以降，可能であれば1962年～2002年の期間も）においても低線量被曝症例を抽出する。新規または保存患者サンプルを用いてRUNX1変異などの遺伝子異常を検索し，被曝線量との関係を解析する。また新規サンプルを用いた網羅的な遺伝子発現・遺伝子変異の解析を行い，低線量被曝後MDS/AMLの発症に関わる遺伝子異常を解明する。さらに，低線量被曝がMDS/AML発症に及ぼす影響について，統計学的解析を行い，低線量被曝による人体影響を予測する。
平成25年度は，既存の症例および新規患者から抽出したDNAを用いて変異解析を行い，放射線被曝との関連が認められるRUNX1変異と様々な協調遺伝子との関連について，変異解析並びに発現量解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
研究代表者が所属機関を変更（広島大学から順天堂大学）したため、研究環境の立ち上げに多少時間を要した。しかし、既に研究環境整備は完了し、広島大学との共同研究体制も問題なく行えることから、本研究課題実施期間において研究を達成できる予定である。
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| Strategy for Future Research Activity |
前年度に十分行えなかった低線量被曝症例の抽出を行い、遺伝子異常を解析する。
“黒い雨”などの低線量被曝症例の抽出
（１）新規発症MDS/AML患者…新規にMDS/AMLを発症した患者，順天堂医院および関連病院受診中のMDS/AML患者について，被爆時爆心地からの距離，黒い雨への曝露歴の有無および原爆投下後の爆心地付近への立ち入り（入市被爆）を調査する。被爆者健康手帳を保有している症例では比較的容易であるが，黒い雨被害者は蔑視・偏見の歴史があったために家族にも明かしていない場合もあるので，本人への詳細な聞き取りが必要である。研究へのインフォームド・コンセントが得られたMDS/AML患者の骨髄液あるいは末梢血から，DNA・RNAを抽出する。またCD34陽性細胞を分取し，RNAを抽出する。
（２）低線量被曝症例の掘り起こしと解析…1962年以降，広島大学病院血液内科を受診したMDS/AML患者（すでに死亡した症例を含む）について，被爆者データベース（ABS）を用い，遠距離被爆，入市被爆および黒い雨曝露状況の調査を行う。ABS利用にあたっては，広島大学原爆放射線医科学研究所大瀧 慈博士、同被ばく資料調査解析部部長瀧原義宏博士および大学院生に研究協力を依頼する。カルテに詳細な被爆状況が記載されていない症例では，実際に黒い雨にあったかどうかを聞き取り調査票原紙で確認する。調査票のない症例では，当研究所佐藤裕哉博士に研究協力を依頼し，原爆投下時の居所・居住地域から位置情報を正確に特定して黒い雨曝露の有無を推測・確定する。患者情報，DNA・RNAサンプルの保存状況を確認し，解析を行う。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
研究代表者が所属機関を変更（広島大学から順天堂大学）したため、研究環境の立ち上げに多少時間を要し、試薬等の購入に多少遅れが生じた。
研究環境整備が完了したことから、平成26年度には全額使用して研究を遂行する予定である。
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[Journal Article] RUNX1/AML1 mutant collaborates with BMI1 overexpression in the development of human and murine myelodysplastic syndromes2013
Author(s)
Harada Y, Inoue D, Ding Y, Imagawa J, Doki N, Matsui H, Yahata T, Matsushita H, Ando K, Sashida G, Iwama A, Kitamura T, Harada H
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Journal Title
Blood
Volume: 121(17)
Pages: 3434-3446
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Myelodysplastic syndromes are induced by histone methylation-altering ASXL1 mutations2013
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Izawa K, Oki T, Maehara A, Isobe M, Tsuchiya A, Harada Y, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T
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Journal Title
J Clin Invest
Volume: 123(11)
Pages: 4627-4640
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] C-terminal-truncating ASXL1 mutations induce MDS via inhibition of PRC22013
Author(s)
Inoue D, Kitaura J, Togami K, Nishimura K, Enomoto Y, Uchida T, Kagiyama Y, Kawabata KC, Nakahara F, Oki T, Harada H, Ochiya T, Aburatani H, Kimura H, Thol F, Heuser M, Levine RL, Abdel-Wahab O, Kitamura T
Organizer
The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20131207-20131210
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[Presentation] The genetic landscape of FPD/AML revealed CDC25C mutation as a driver that promotes malignant transformation2013
Author(s)
Yoshimi A, Toya T, Nakagawa M, Kawazu M, Nannya Y, Ichikawa M, Arai S, Harada H, Usuki K, Hayashi Y, Ito E, Kirito K, Nakajima H, Mano H, Kurokawa M
Organizer
The 55th ASH Annual Meeting and Exposition
Place of Presentation
New Orleans, USA
Year and Date
20131207-20131210
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[Presentation] A nationwide survey of hypoplastic myelodysplastic syndrome (a multicenter retrospective study)2013
Author(s)
Kobayashi T, Nannya Y, Ichikawa M, Kohara T, Kobune M, Harada H, Yonemura Y, Matsuda A, Kawabata H, Tohyama K, Miyazaki Y, Kurokawa M
Organizer
The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
Place of Presentation
Sapporo, Japan
Year and Date
20131011-20131013
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[Presentation] Preliminary results of a randamized dose-finding study of darbepoetin alfa in MDS in Japan and Korea2013
Author(s)
Shibayama H, Harada H, Jun Ho Jang, Suzuki K, Tsudo M, Ishikawa T, Uike N, Hidaka M, Usuki K, Shimizu S, Kim Y-J, Kim H, Kizaki M, Chiba S, Nannya Y, Yonemura Y, Sawa M, Ogura H, Nakazato T, Kumagai T, Kiguchi T, Takahashi T, Irie S, Mitani K, Sawada K, et al.
Organizer
The 75th Annual Meeting of the Japanese Society of Hematology
Place of Presentation
Sapporo, Japan
Year and Date
20131011-20131013
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