2014 Fiscal Year Research-status Report
変異型レセプター型チロシンキナーゼの細胞内輸送を標的とした新規白血病治療法の開発
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25461439
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| Research Institution | Kinki University |
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Principal Investigator |
田中 宏和 近畿大学, 医学部, 講師 (40360846)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 到 近畿大学, 医学部, 教授 (00294083)
平瀬 主税 近畿大学, 医学部, 講師 (30548590)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 造血因子 / 受容体 / 細胞内輸送 / 白血病 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らは、クラスリン被覆小胞を介した物質輸送に関与する分子CALMの造血細胞における機能解析を行ってきた。その中で、腫瘍原生を有する変異型造血因子受容体を導入した細胞株においてCALMの発現や機能を抑制した場合、腫瘍形成能が強く阻害される結果を得た。本研究では、この機序を詳細に解析し、造血因子受容体の細胞内輸送制御による難治性の白血病に対する新たな治療法の基盤を確立することを目的とする。
これまでの報告から、恒常的活性化型c-kit, Flt3はそれぞれゴルジ体、小胞体に局在し、異所性のシグナルを細胞内に伝えることが知られている。昨年度までに、CALM KOマウス胎仔肝由来の造血幹/前駆細胞（LSK細胞）では、c-kit D814V, Flt3 ITD（変異型RTK）は特定の細胞内小器官に留まることが出来ず、細胞質に散在していること、また、下流へのシグナル伝達が著明に抑制されていることを見出した。
本年度は、クラスリン被覆小胞の形成を阻害するchlorpromazine(CPZ)存在下で変異型RTK 導入LSK細胞、白血病細胞株を培養し、細胞増殖、細胞周期に及ぼす影響について検討した。その結果、変異型RTKを有する細胞特異的に、CPZ処理により細胞増殖が著明に抑制され、G1期での細胞周期停止、細胞死が誘導された。これらの細胞では、CALM KO細胞と同様に、変異型RTKからの異所性シグナルが強く抑制されていた。一方、変異型RTK導入CALM KO LSK細胞に、全長ならびに分子内の機能ドメインを欠いたCALMを導入し、変異型RTKの局在変化を解析した結果、クラスリン結合ドメインを欠いている場合には、変異型RTKの局在、および下流へのシグナル伝達の回復は認められなかった。
現在、CPZによる抗腫瘍効果について、白血病マウスモデルを用いて解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度の計画として、クラスリン被覆小胞形成阻害剤の増殖抑制に関わる分子機序の解析、抗腫瘍効果についての解析を予定した。ほぼ計画通りに研究を遂行できていると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度以降は、RTKの細胞内外の輸送制御におけるCALMの機能とCPZなどのクラスリン被覆小胞形成阻害剤の作用点との関連を明らかにするとともに、阻害剤の抗腫瘍効果について白血病マウスモデルを用いて評価を行う。
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| Causes of Carryover |
本年度分は、主に試薬の購入に充当する費用として算出していたが、予定よりも少額に収まったため、次年度に繰り越すこととした。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度以降の遺伝子、タンパクの発現解析などに必要な試薬、細胞をFACSで単離するための抗体、実験動物等に研究費を使用する予定である。
また国内、国外の学会における旅費、論文投稿料にも使用する予定である。
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Research Products
(20 results)
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[Journal Article] Clathrin assembly protein CALM plays a critical role in KIT signaling by regulating its cellular transport from early to late endosomes in hematopoietic cells.2014
Author(s)
Rai S, Tanaka H, Suzuki M, Ogoh H, Taniguchi Y, Morita Y, Shimada T, Tanimura A, Matsui K, Yokota T, Oritani K, Tanabe K, Watanabe T, Kanakura Y, Matsumura I.
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Journal Title
PLoS One.
Volume: 9
Pages: e109441
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Limited value of the international staging system for predicting long-term outcome of transplant-ineligible, newly diagnosed, symptomatic multiple myeloma in the era of novel agents.2014
Author(s)
Kuroda J, Shimura Y, Ohta K, Tanaka H, Shibayama H, Kosugi S, Fuchida S, Kobayashi M, Kaneko H, Uoshima N, Ishii K, Nomura S, Taniwaki M, Takaori-Kondo A, Shimazaki C, Tsudo M, Hino M, Matsumura I, Kanakura Y; Kansai Myeloma Forum Investigators.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 99
Pages: 441-449
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The anti-apoptotic gene Anamorsin is essential for both autonomous and extrinsic regulation of murine fetal liver hematopoiesis.2014
Author(s)
Tanimura A, Shibayama H, Hamanaka Y, Fujita N, Ishibashi T, Sudo T, Yokota T, Ezoe S, Tanaka H, Matsumura I, Oritani K, Kanakura Y.
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Journal Title
Exp Hematol.
Volume: 42
Pages: 410-422
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Impaired hematopoietic differentiation of RUNX1-mutated induced pluripotent stem cells derived from FPD/AML patients.2014
Author(s)
Sakurai M, Kunimoto H, Watanabe N, Fukuchi Y, Yuasa S, Yamazaki S, Nishimura T, Sadahira K, Fukuda K, Okano H, Nakauchi H, Morita Y, Matsumura I, Kudo K, Ito E, Ebihara Y, Tsuji K, Harada Y, Harada H, Okamoto S, Nakajima H.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 28
Pages: 2344-2354
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Analysis of conditioning regimen for ASCT with relapsed or refractory malignant lymphoma2014
Author(s)
Kentaro Serizawa,Yasuyoshi Morita,Takahide Taniguchi,Yasuyo Oyama,Masaya Kawauchi,Takahiro Kumode,Yoshitaka kanai,Shikara Hirase,Hirokazu Tanaka,Jyunichi Miyatake,Youichi Tatsumi,Takashi Ashisda,Itaru Matsumura
Organizer
第76回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
大阪・大阪国際会議場
Year and Date
2014-10-31 – 2014-11-02
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[Presentation] A case of Mogamulizunab tertment for refractory ATLL to DLI following allo-SCT2014
Author(s)
Takahide Taniguchi,kentaro Serizawa,Yasuyoshi Morita,Yasuyo Oyama,Masaya Kaawauchi,Takahiro Kumode,Yoshitaka Kanai,Chikara Hirase,Hirokazu Tanaka,Jyunichi Miyatake,Youichi Tatsumi,Takashi Ashida,Itaru Matsumura
Organizer
第76回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
大阪・大阪国際会議場
Year and Date
2014-10-31 – 2014-11-02
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[Presentation] ISS is a predictive factor of SCT effect for symptomatic myeloma patients under age 652014
Author(s)
Hitomi Kaneko,Eiji Nakatani,Hirohiko Shibayama,Takae Kohara,Masayuki Kobayashi,Kazue Miyamoto,Maki Shindo,Shin-Ichi Fuchida,Hirokazu Tanaka,Junya Kuroda,Hideo Yagi,Satoru Kosugi,Toru Kida,Nobuhiko Uoshima,Yayoi Matsumura,Yuri Kamitsuji,Yoko Adachi,Kensuke Ohta,Kazuyoshi Ishii,Itaru Matsumura,Yuzuru Kanakura,et al.
Organizer
第76回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
大阪・大阪国際会議場
Year and Date
2014-10-31 – 2014-11-02
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[Presentation] The effects of consolisation and maintenance therapies for symptomatic MM patients after auto HSCT2014
Author(s)
Hirohiko Shibayama,Eiji Nakatani Junya Kuroda,Shin-IchiFuchida,Hitomi kaneko,kensuke Ohta,Katae Kohara,Satoru kosugi,Yoko Adachi,Hideo Yagi,Masayuki Kobayashi,Kazue Miyamoto,Hirokazu Tanaka,Nobuhiko Uoshima,Toru Kida,Kazuyoshi Ishii,Yuri Kamitsuji,Tsuneyoshi Hamada,Itaru Matsumura,Yuzuru Kanakura,et al.
Organizer
第76回日本血液学会学術集会
Place of Presentation
大阪・大阪国際会議場
Year and Date
2014-10-31 – 2014-11-02
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[Presentation] Leukemogenic FLT3-ITD and KIT D814V depend more in CALM function than their wild types to transmit growth/survival signals:Identification of CALM as a new therapeutic target2014
Author(s)
Shinya Rai,Hirokazu Tanaka,Yasuhiro Taniguchi,Takahiro Shimada,Mai Suzuki,Akira Tanimura,Keiko Matsui,Toshio Watanabe,,Yuzuru Kanakura,Itaru Matsumura
Organizer
第19回欧州血液学会
Place of Presentation
Italy・Milano
Year and Date
2014-06-12 – 2014-06-15
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