The Role Of Osteoclasts In the developing Leukemic Stem Cell Niche in a Mouse Model of Adult T-Cell Leukemia

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461440
• Research Institution: National Institute of Infectious Diseases
• Principal Investigator: 水上 拓郎 国立感染症研究所, 血液・安全性研究部, 室長 (60415487)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: HTLV-1 / ATL / Tax Transgenic mouse / 破骨細胞 / Niche / ATL stem cells

Outline of Annual Research Achievements

成人T細胞白血病はHTLV-1の末梢T細胞への感染によって引き起こされる腫瘍性疾患である。様々な病型があるが、ATLの70%に高カルシウム血症が認められている。これはATL細胞が分泌するPTHrPの作用によって引き起こされると考えられてきた。しかし骨髄内でのATL細胞の動態には不明な点があった。我々はTax-Transgenic mouse(Tax-Tg) ATLモデルマウスを用い、ATL癌幹細胞の同定に成功していた。そこでこのATLSCsにGFPを導入し、ATLSCを可視化することに成功した。その結果、ATLSCsはレシピエントマウスに移植後、脾臓、骨髄を中心にMigrationし、定着・細胞増殖した後、各種組織へ浸潤することが明らかとなった。そこで、ATLSCsの組織内局在・分布を調べた結果、脾臓では血管系ニッチと思われる部位に、骨髄でも同様に血管系ニッチと思われる部分に細胞が認められた。一方、骨髄では破骨細胞の増加が認められ、一部の骨梁に存在しているATL細胞は、破骨細胞近傍にも存在したことから、なんらかの相互作用が存在していることが示唆された。そこで、幾つかの破骨細胞の阻害剤を添加したとこと、骨髄での浸潤は有意に抑えられたが、脾臓では抑制は部分的であった。これらのATLSCsを分取し、マイクロアレイ解析を行った結果、ATLSCsは一部造血幹細胞のような幹細胞と類似の遺伝子発現パターンを有していることが明らかとなった。また、各種ストローマとの相互作用を明らかにする目的で、投与前・後でのFACS解析を行った結果、破骨細胞が減少していたが、血管内皮は変化がなかった。脾臓においても同様であった。よって、骨髄と脾臓では異なる分子基盤でがATLSCが制御・維持されている可能性が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Impact of the SCF signaling pathway on leukemia stem cell-mediated ATL initiation and progression in an HBZ transgenic mouse model. (2016)
  • Author(s): Kuribayashi W, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Momose H, Sasaki E, Hiradate Y, Furuhata K, Asada Y, Iwama A, Matsuoka M, Mizukami T*, Hamaguchi I*.
  • Journal Title: Oncotarget Volume: 7(32) Pages: 51027-51043.
  • DOI: 10.18632/oncotarget.10210.
• [Presentation] 成人T細胞白血病 (ATL) モデルマウスにおけるATL癌幹細胞の発生維持機構におけるc-kit-SCFシグナルの重要性の解明. (2016)
  • Author(s): 水上拓郎, 栗林和華子, 滝澤和也, 倉光球, 佐々木永太, 平舘裕希, 浅田善久, 岩間厚志, 松岡雄雅, 濵口功.
  • Organizer: 第159回 日本獣医学会
  • Place of Presentation: 日本大学生物資源科学部
  • Year and Date: 2016-09-06 – 2016-09-09
• [Presentation] ※ ○ The essential role of c-kit-SCF signaling in the leukemic stem cells mediated ATL cell propagation and drug resistance. (2016)
  • Author(s): Kuribayashi W, Mizukami T, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Nojima K, Momose H, Iwama A, Matsuoka M, Hamaguchi I.
  • Organizer: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Place of Presentation: Tokyo Bay Maihama Hotel
  • Year and Date: 2016-07-13 – 2016-07-15
• [Presentation] The c-kit-SCF signaling in the leukemic stem cells development and differentiation in ATL model mice. (2016)
  • Author(s): Kuribayashi W, Mizukami T, Takizawa K, Sugata K, Kuramitsu M, Nojima K, Momose H, Iwama A, Matsuoka M, Hamaguchi I
  • Organizer: RIKEN IMS Summer Program (RISP) 2016
  • Place of Presentation: 理化学研究所
  • Year and Date: 2016-06-10 – 2016-06-17