後天性von Willebrand症候群（AvWS）の動物モデルによる病態解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461445
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 松下 正 名古屋大学, 医学部附属病院, 教授 (30314008)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 竹下 享典 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (70444403) ; 鈴木 伸明 名古屋大学, 医学部附属病院, 助教 (70637686)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: von Willebrand因子 / von Willebrand病 / AvWS / 血友病

Outline of Annual Research Achievements

後天性フォン・ヴィレブランド症候群(Acquired von Willebrand Syndrome;以下AvWS)は類例のない出血症状・発症パターンを呈する近年確立されつつある新たな疾患概念である。本研究ではVWD・AvWSのモデルマウスを検討し、AvWSにおける免疫学的発症機序、流体力学的な発症機序（大動脈弁狭窄症(AS)発症）の病態の解明と、単なる補充療法を超えた最適な治療法の開発を目指した。
本症候群の臨床症状としては先天性von Willebrand病(以下VWD)との類似点が多く、本研究のおいては先天性VWDマウスにおける表現型との比較も考慮に入れて解析を行った。
インヒビターを保有する先天性VWDのtype 3症例(VWF完全欠損例)においてだけではなく、インヒビター力価の高いAvWS症例ではDDAVPやVWF濃縮製剤が有効でなく、出血コントロールに難渋する。このような治療抵抗性のAvWSには活性型第VII因子製剤の有用性も報告されており、我々も治療経過中に抗VWFインヒビターを発生したvWD(Type3)患者におけるrFVIIaの有効性を検討した。rFVIIaは外因系凝固のイニシエーターであり、内因系凝固障害をバイパスさせるが、血小板無力症などの一次止血異常症にも欧州と我が国で認可された治療方法となっている。rFVIIaは活性化血小板上の第X因子を活性化することから、血小板を中心とした一次止血機構に一定の寄与をしているものと考えられる。このようなVWD、AvWSにおいて活性型第Ⅶ因子を投与した際の、トロンビン生成試験(TGT)、ROTEM (Rotation thromboelastgram)の各パラメーターの変化と出血傾向を観察し、特にAvWSに対するrFVIIaを用いた治療の有効性を評価することができた。

Research Products

• [Journal Article] A case of MYH9 disorders caused by a novel mutation (p.K74E). (2016)
  • Author(s): Kanematsu T, Suzuki N, Yoshida T, Kishimoto M, Aoki T, Ogawa M, Kagami Y, Kiyoi H, Matsushita T, Kunishima S.
  • Journal Title: Ann Hematol. Volume: 95(1) Pages: 161-3
  • DOI: 10.1007/s00277-015-2506-9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The first case of antithrombin-resistant prothrombin Belgrade mutation in Japanese. (2015)
  • Author(s): Kishimoto M, Suzuki N, Murata M, Ogawa M, Kanematsu T, Takagi A, Kiyoi H, Kojima T, Matsushita T.
  • Journal Title: Ann Hematol. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] [Acquired von Willebrand syndrome in a patient with immune thrombocytopenic purpura] (2015)
  • Author(s): Ihara A, Suzuki N, Matsushita T, Ichinose A.
  • Journal Title: Rinsho Ketsueki. Volume: 56(7) Pages: 901-4
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.901.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Endoscopic treatment of esophageal varices in hemophiliac patients with liver cirrhosis. (2015)
  • Author(s): Ishizu Y, Ishigami M, Suzuki N, Kuzuya T, Honda T, Hayashi K, Katano Y, Hirooka Y, Ishikawa T, Matsushita T, Goto H.
  • Journal Title: Gastrointest Endosc. Volume: 81(4) Pages: 1059-60
  • DOI: 10.1016/j.gie.2014.11.043.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The International Immune Tolerance Induction Study and its follow-up study on Japanese hemophilia A patients with inhibitors. (2015)
  • Author(s): Yoshioka A, Ishii E, Ueno T, Usami I, Kobayashi M, Kobayashi R, Sotomatsu M, Shirahata A, Suzuki T, Taki M, Ishida Y, Matsushita T, Shima M, Nogami K, Sakai M, Kigasawa H, Fukutake K.
  • Journal Title: Int J Hematol Volume: 101(4) Pages: 362-8
  • DOI: 10.1007/s12185-015-1734-z.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] 血友病治療の手段とその進歩 (2015)
  • Author(s): 松下正
  • Journal Title: 臨床血液 Volume: 56巻10号 Pages: 2100-2109
  • DOI: 10.11406/rinketsu.56.2100
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 全血凝固分析装置ROTEMの基礎的検討 (2015)
  • Author(s): 亀山 なつみ, 鈴木 伸明, 高津 真由美, 山本 ゆか子, 前田 奈弥, 杉浦 由姫乃, 鈴木 敦夫, 梶浦 容子, 松本 祐之, 松下 正
  • Organizer: 第16回日本検査血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-07-11 – 2015-07-12
• [Presentation] エクソーム解析によるvon Willebrand病遺伝子解析の一例 (2015)
  • Author(s): 三田 直美, 鈴木 伸明, 梶浦 容子, 中村 栄男, 松下 正
  • Organizer: 第16回日本検査血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-07-11 – 2015-07-12
• [Presentation] von Willebrand病の検査と日常診療 (2015)
  • Author(s): 松下正
  • Organizer: 第16回日本検査血液学会学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • Year and Date: 2015-07-11 – 2015-07-12
• [Presentation] 新規変異を有するMYH9異常症の1例 (2015)
  • Author(s): 兼松 毅, 鈴木 伸明, 小川 実加, 岸本 磨由子, 國島 伸治, 松下 正
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館(山梨県甲府市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [Presentation] 血小板無力症に同定されたGPIIb遺伝子のミスセンス変異とスプライス変異の複合ヘテロ変異解析 (2015)
  • Author(s): 橋本 恵梨華, 村田 萌, 槇山 愛弓, 河村 奈美, 小塚 敏弘, 中田 悠紀子, 長谷部 暸, 高木 夕希, 水谷 直貴, 高木 明, 國島 伸治, 松下 正, 小嶋 哲人
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館(山梨県甲府市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [Presentation] 深部静脈血栓症で発症しアンチトロンビン抵抗性を示した本邦初Prothrombin Belgrade変異の一家系 (2015)
  • Author(s): 岸本 磨由子, 鈴木 伸明, 村田 萌, 小川 実加, 兼松 毅, 高木 明, 小嶋 哲人, 松下 正
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館(山梨県甲府市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [Presentation] プロトロンビン変異による新たなアンチトロンビン抵抗性変異の候補解析 (2015)
  • Author(s): 村田 萌, 水谷 直貴, 高木 夕希, 長谷部 瞭, 小塚 敏弘, 中田 悠紀子, 槇山 愛弓, 河村 奈美, 橋本 恵梨華, 高木 明, 松下 正, 小嶋 哲人
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館(山梨県甲府市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23
• [Presentation] 凝固第VIII因子インヒビターとその対策 (2015)
  • Author(s): 松下正
  • Organizer: 第37回日本血栓止血学会学術集会
  • Place of Presentation: 甲府市総合市民会館(山梨県甲府市）
  • Year and Date: 2015-05-21 – 2015-05-23