2015 Fiscal Year Annual Research Report
炎症性貧血におけるヘプシジン-フェロポルチン制御機構の解明とその臨床応用
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25461452
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
中沢 宗健 大阪大学, 産業科学研究所, 招へい准教授 (00535958)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | ヘプシジン / 炎症性貧血 / フェロポルチン / IL-6 / TNF-a / 関節リウマチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
慢性炎症性疾患では病勢と貧血の程度が相関することが多い。炎症性サイトカインによるhepcidinの産生が慢性炎症性貧血に関与するとされているが、機序解明されていない。本研究の目的は、炎症生体におけるサイトカインによるhepcidinの発現機序を分子レベルで解析する。
本年度に以下の研究を行い、TNF-a刺激によるヘプシジン発見抑制機構を明らかにした。1．IL-6+TNF-aの相乗作用による急性期タンパク質（CRPとSAA1）のmRNA発現と対照的に、同じ条件で、IL-6によるhepcidinのmRNA発現は、TNF-aの刺激により抑制された。2.IL-6と同様に、OncostatinとBMP6によるhepcidinの発現誘導も、TNF-aの刺激により、dose dependenceで抑制された。3．肝細胞内在性hepcidin mRNAの発現はTNF-a刺激によって抑制された同時に、転写因子C/EBPa mRNAの発現も同じpatternで抑制された。4．hepcidinのプロモーターを組み込むpGL3-hepcルシフエラーベクタ－を用いて、転写因子C/EBPaとTNF-aの刺激によるhepcidinの転写活性抑制機序の解析を行った。 Wild-type-C/EBPa plasmidの共発現では、TNF-a刺激によって抑制されたhepcidinプロモーター（pGL3-hepc-624）のルシフェラーゼ活性を元に戻すことができました。5. siRNAによるC/EBPaのknockdown存在下のヒト肝細胞株におけるhepcidin発現変化の解析を行った。siRNAによるC/EBPaのサイレンシングによってhepcidin発現とプロモーター活性を減少されました。
このhepcidin抑制メカニズムは炎症初期における鉄のホメオスタシスの維持に重要であることが示唆された。
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