2015 Fiscal Year Annual Research Report
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25461483
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
吉本 桂子 慶應義塾大学, 医学部, 研究員 (20383292)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | BAFF / シェーグレン症候群 / 単球 / B細胞 / BAFF受容体 / IL-6 / 医薬品リポジショニング / IgG |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は厚生労働省の定める指定難病であるシェーグレン症候群（SS）の治療薬の開発を目指し、治療標的分子を見出し創薬へと橋渡しをすることを目的としている。我々はこれまでの研究においてSS患者末梢血単球上にBAFF受容体（BR3）が健常人と比較して有意に高発現しており、BR3発現亢進が単球からのIL-6産生や血中IgG値と有意に相関することを見出した。これらの知見を基に、BR3が本疾患の治療標的となり得ると考え、BAFFがBR3と結合し惹起されるシグナルを阻害する作用を有する化合物の探索を既承認薬ライブラリーを用いた医薬品リポジショニングを軸として進めてきた。具体的にはヒト単球系細胞株（THP-1）を用いてBAFFにより誘導されるIL-6産生を抑制する作用を有する化合物を抽出する過程を1次スクリーニングとし、候補となる化合物を患者末梢血単球を用いBAFFにより誘導されるIL-6産生に対する抑制効果を検討する2次スクリーニング法を用いてより強くBAFFの作用を抑制する候補化合物を選択する方法を用いた。この結果今年度までに250種類の化合物の検定を終え、2次スクリーニング終了時に4種類の候補化合物を得ることができた。さらにこれらの化合物と共に培養したTHP-1および末梢血単球におけるBAFFシグナルへの影響を検討したところ、既知のBAFFシグナル経路の一つであるNF-kB経路の阻害作用を有することが明らかとなり、BAFFがBR3に結合することにより惹起されたBAFFシグナルを阻害していることが推察された。興味深いことに既承認薬のスクリーニングにより得られた候補化合物は、共通の分子を標的にした化合物であることが判明し(分子に関する特許出願準備中）、この分子のBAFFシグナル経路への関与が示唆され、世界で初めての知見となり得る。
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Research Products
(10 results)
