2015 Fiscal Year Research-status Report
新規因子ＳＰＡＣＩＡ１の分子機序に基づくリウマチ滑膜増殖阻害に関する研究
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25461490
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| Research Institution | St. Marianna University School of Medicine |
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Principal Investigator |
藤井 亮爾 聖マリアンナ医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (10333535)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 滑膜炎 / リウマチ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
リウマチ滑膜細胞の異常増殖解明のための端緒となる分子として、新規滑膜増殖関連因子SPACIA1を見出した。本研究計画は「滑膜細胞増殖におけるSPACIA1とTNF-αの協調的制御機構の解明」、「滑膜細胞増殖関連分子の抗リウマチ薬標的分子としての有効性」の2点を明らかにすることを目的としている。
SPACIA1欠損マウスを用いたコラーゲン誘導関節炎モデル（CIA）においても、SPACIA1が滑膜炎に関与する因子であることを示した。しかしながら、SPACIA1が完全に欠損したマウスにおいてもCIAは発症したことから、SPACIA1そのもの自身は創薬の標的として可能性が低いと結論付けた。そこで、SPACIA1が関与する下流の滑膜増殖システムの中に創薬の標的を求め、SPACIA1によって発現制御される細胞周期因子を見出した。またリウマチ治療において重要なTNF-αが関与する細胞周期因子についてDNAアレイを用いて網羅的に解析したところ、SPCIA1と同じく上記細胞周期因子の発現に関与していることを明らかにした。SPCIA1はこの因子のmRNA分解を抑えるが、TNF-αはmRNAの分解ではなく合成を活性化しており、TNF-αのシグナル経路のうちNF-κB経路、AP-1経路の両方が関与していることを明らかにした。しかし分離した2kbp程度のプロモーター領域の中にはTNF-α応答配列は存在せず、その特定は今後の課題としたい。
上記細胞周期因子の阻害剤を用いてCIAモデル検討を行なったところ、統計的有意差をもって完全に関節炎の発症を抑制することができた。また、すでに関節炎を起こしているマウスにこの薬剤を投与したところ炎症抑制についても有意な差が観察された。今後、この阻害剤の作用が、当該細胞周期因子の阻害によるものであることをノックアウトマウスを用いて実証していきたい。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
SPACIA1がその発現に関与する細胞周期因子が実際に関節炎の発症に伴って発現上昇していることを実証する必要があり組織免疫染色を行った。ヒトリウマチ滑膜組織における発現は確認できたが、関節炎発症に伴う発現上昇はマウスを用いる必要があり、調べた６種類の市販の抗体では、すべてマウスの組織免疫染色において特異的なシグナル得ることができなかった。現在、関節組織からmRNAを抽出し、その発現量が関節炎の重症度と相関するか検討を行っている。またその結果をもって論文を投稿したいと考えており、このような状況のために遅れが生じております。
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| Strategy for Future Research Activity |
SPACIA1がその発現に関与する細胞周期因子が実際に関節炎の発症に伴って発現上昇していることをmRNAレベルで実証します。またその結果をもって論文を投稿する予定です。
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| Causes of Carryover |
SPACIA1がその発現に関与する細胞周期因子の関節炎発症に伴う発現上昇について、組織免疫染色による実証が困難であることが分かったため、mRNAレベルの実証を行い、そこまでの成果について論文投稿を予定しています。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
物品費として480,000円程度、旅費として学会参加に50,000円程度、その他、論文投稿に300,000円程度、以上を予定しております。
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[Presentation] SPACIA1/SAAL1-Deficient Mice Show Reduced Disease Progression in Collagen-Induced Arthritis.2015
Author(s)
Ryoji Fujii, Iwao Seki, Rie Komatsu, Miwa Takai, Tomomi Kohara, Tomoo Sato, Kohji Konomi, Hiroyuki Aono, Kazuo Yudoh, Kusuki Nishioka, Toshihiro Nakajima
Organizer
American College of Rheumatology
Place of Presentation
San Francisco, USA
Year and Date
2015-11-10 – 2015-11-10
Int'l Joint Research
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