2014 Fiscal Year Research-status Report
Charcot-Marie-Tooth病の病態解明
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25461537
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| Research Institution | Yamagata University |
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Principal Investigator |
早坂 清 山形大学, 医学部, 名誉教授 (20142961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
沼倉 周彦 山形大学, 医学部, 助教 (00400549)
阿部 暁子 山形大学, 医学部, 医員 (10536949)
高橋 信也 山形大学, 医学部, 医員 (20536958) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Charcot-Marie-Tooth病 / respiratory complex IV / cytochrome c oxidase / COX6A1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
遺伝性ニューロパチーを代表するCharcot-Marie-Tooth（CMT）病は2,500人に１人と頻度が高い疾患である．私達は，人末梢ミエリン蛋白の分子生物学的研究と共に日本人CMT病約350名の遺伝子を解析してきた．しかし，半数以上の症例では病因が同定されず，病因の解明が待たれる．
本研究では，劣性遺伝を示す家系において，SNPsを用いた連鎖解析と次世代シークエンサーを組み合わせた解析を行い病因の解明を試みた．対象は，劣性遺伝を示す軸索型および混合型CMT病の２家系である．最初に，SNPsマイクロアレイにより12q24への連鎖（LOD 4.23）を確認した．次に，罹患者の一人について，全ゲノムシークエンスを解析し，cytochrome c oxidase subunit VIa polypeptide 1 (COX6A1)遺伝子の 5塩基の欠失（c.247_10_247_6delCACTC）を検出した．２家系の罹患者全てがこの変異のホモ接合体であることを確認し，また，両親を含む非罹患者は，ヘテロ接合体ないし野生型のホモ接合体であることを確認した．末梢血白血球およびEBウイルス形質転換リンパ芽球を用いて，mitochondrial respiratory complex IV(cytochrome c oxidase [COX])活性，COX6A1mRNAおよびATP含量を測定し，罹患者における有意な低下を確認した．Cox6a1 knockout null miceでは，歩行困難を呈し，神経原性の筋の萎縮，神経伝導速度の遅延，COXの活性低下およびATP含量低下を確認した．
以上の研究から，COX6A1変異は，劣性軸索型または混合型CMT病の病因のひとつであること明らかにした．
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
２家系の解析が順調に進み，購入したノックアウトマウスの解析も共同研究者の協力により，病理，生理学的な病態も明らかに出来た．これらの情報を合わせて，論文に掲載することができた．
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| Strategy for Future Research Activity |
COX6A1変異は，当初，Charcot-Marie-Tooth病軸索型の病因遺伝子として解析を始めたが，その後，混合型を呈することも明らかにされた．残りの研究期間には，これらの遺伝子変異が脱髄型の病因となりうるか，症例を解析することで明らかにしたい．
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| Causes of Carryover |
今年度の研究において試薬や消耗品の使用量に変更が生じ、購入費の削減につながってしまったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度の試薬や消耗品の購入に充てる。
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[Journal Article] A mutation of COX6A1 causes a recessive axonal or mixed form of Charcot-Marie-Tooth disease.2014
Author(s)
Tamiya G, Makino S, Hayashi M, Abe A, Numakura C, Ueki M, Tanaka A, Ito C, Toshimori K, Ogawa N, Terashima T, Maegawa H, Yanagisawa D, Tooyama I, Tada M, Onodera O, Hayasaka K.
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Journal Title
Am J Hum Genet.
Volume: 95
Pages: 294-300
DOI
Peer Reviewed
