2015 Fiscal Year Annual Research Report
細胞内シグナル伝達経路を標的とする脊髄性筋萎縮症治療法の開発
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25461549
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
西尾 久英 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80189258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
西村 範行 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00322719)
森川 悟 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (50457074) [Withdrawn]
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 脊髄性筋萎縮症 / SMN1遺伝子 / SMN2遺伝子 / SMN蛋白 / 交感神経β2受容体 / 交感神経β2受容体作動薬 / サルブタモール |
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| Outline of Annual Research Achievements |
（1）研究目的：脊髄性筋萎縮症(SMA)は、SMN1遺伝子欠失によって引き起こされる小児期遺伝性運動ニューロン病である。SMAには、これまでのところ有効な治療法がないとされてきた。最近、SMN蛋白が細胞内シグナル伝達経路と共役して細胞機能を制御していることも明らかにされつつある。そこで、研究者らは、細胞内シグナル伝達経路を標的とし、SMN蛋白低下に基づく細胞機能異常を修正する治療を考案するに至った。
（2）研究計画：初年度は、「サルブタモールが、交感神経β2受容体下流の細胞内シグナル伝達経路を通じて、SMN2遺伝子の蛋白発現に与える効果」の有無を検証した。次年度（2014年度）は、交感神経β2受容体下流の細胞内シグナル伝達経路を明らかにするために、SMN2遺伝子の転写、SMN蛋白の分解について検討した。最終年度（2015年度）は、種々の濃度のサルブタモールを投与して、交感神経β2受容体下流の細胞内シグナル伝達経路の反応性を検討した。
（3）研究結果：SMA患者由来線維芽細胞に、種々の濃度のサルブタモールを投与したところ、SMN2遺伝子由来の全長型転写産物量は変化しなかった。しかし、濃度依存的に、SMN蛋白量が増加することを確認した。このことより、前年度の実験結果と合わせて、ＳＭＮ蛋白のユビキチン化阻害効果はサルブタモールの濃度に異存していることが明らかになった。結論としては、サルブタモールによって刺激される交感神経β2受容体下流の細胞内シグナル伝達経路は、SMN2遺伝子転写には関与せず、ユビキチン化阻害に関与していることを実証した。
(4)今後の研究の展開：我々は、サルブタモールがSMN蛋白のユビキチン化を阻害し、SMN蛋白増加に関与していることを実証した。今後、我々はSMN蛋白分解を阻害するというSMA治療戦略の可能性について、さらに検討していく予定である。
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[Journal Article] Two Japanese patients with SMA type 1 suggest that axonal-SMN may not modify the disease severity.2015
Author(s)
Yamada H, Nishida Y, Maihara T, Sa'adah N, Harahap NI, Nurputra DK, Ar Rochmah M, Nishimura N, Saito T, Kubo Y, Saito K, Nishio H.
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Journal Title
Pediatr Neurol.
Volume: 52
Pages: 638-641
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A Rapid, Accurate and Simple Screening Method for Spinal Muscular Atrophy: High-Resolution Melting Analysis Using Dried Blood Spots on Filter Paper.2015
Author(s)
Sa'adah N, Harahap NI, Nurputra DK, Rochmah MA, Morikawa S, Nishimura N, Sadewa AH, Astuti I, Haryana SM, Saito T, Saito K, Nishio H.
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Journal Title
Clin Lab.
Volume: 61
Pages: 575-580
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Trinucleotide insertion in the SMN2 promoter may not be related to the clinical phenotype of SMA.2015
Author(s)
Harahap NI, Takeuchi A, Yusoff S, Tominaga K, Okinaga T, Kitai Y, Takarada T, Kubo Y, Saito K, Sa'adah N, Nurputra DK, Nishimura N, Saito T, Nishio H.
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Journal Title
Brain Dev.
Volume: 37
Pages: 669-676
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Presentation] Gender effects on the severity of spinal muscular atrophy (SMA) in 286 Japanese patients diagnosed in 1996-2015.2016
Author(s)
Shima A, Ar Rochmah M, Morisada N, Yanagisawa Y, Harahap NI, Saito T, Umeno Aiko, Kaneko K, Saito K, Iijima K, Nishio H
Organizer
第13回国際人類遺伝学会
Place of Presentation
京都, 国立京都国際会館
Year and Date
2016-04-03 – 2016-04-07
Int'l Joint Research
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[Presentation] Sulbutamol inhibits ubiquitin-mediated survival motor neuron protein degradation in spinal muscular atrophy cells.2016
Author(s)
Harahap NI, Nurputra DK, Ar Rochmah M, Shima A, Morisada N, Takarada T, Takeuchi A, Tohyama Y, Yanagisawa Y, Nishio H.
Organizer
第13回国際人類遺伝学会
Place of Presentation
京都, 国立京都国際会館
Year and Date
2016-04-03 – 2016-04-07
Int'l Joint Research
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