2014 Fiscal Year Research-status Report
アレルギー疾患におけるサイトカイン受容体小胞輸送と受容体遺伝子多型
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25461586
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| Research Institution | Shinshu University |
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Principal Investigator |
竹下 敏一 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (60212023)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | サイトカイン受容体 / アレルギー / 受容体遺伝子多型 / 小胞輸送シグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
増殖因子やサイトカインで活性化された受容体は、細胞内に取り込まれた後、小胞輸送と呼ばれる細胞内輸送を経て分解される。受容体にユビキチンが結合することをユビキチン化と言うが、このユビキチン化が小胞輸送のシグナルの１つとなっている。我々はIL-2受容体β鎖（IL-2Rβ）、IL-4受容体α鎖（IL-4Rα）が従来の受容体と異なり、ユビキチン「非依存性」に小胞輸送されることを明らかにして、ユビキチン“非依存性”小胞輸送ルートの存在を証明した。このユビキチン“非依存性”小胞輸送の不全が、受容体からのシグナルの増強をもたらしたことから、この小胞輸送ルートを辿るサイトカイン受容体の輸送不全とアレルギー疾患との関連を探索して、医学基盤を整えることを目的とする。受容体のユビキチンを最初に認識する分子は「Hrs」である。一方、ユビキチン非依存性小胞輸送に関わる分子も「Hrs」であることを我々は明らかにしている。Hrsの過剰発現や欠失は小胞輸送阻害を引き起こす。しかしながらその分子機序は意外にも明示されていない。我々は小胞膜上でHrsが単量体で存在することを見出した。通常細胞質のHrsはSTAMと会合し、ヘテロ２量体として存在する。小胞膜上にもこのヘテロ２量体は見出されるが、Hrsの過剰発現では小胞輸送阻害が生じ、小胞膜上のHrsの単量体が増加し、ヘテロ２量体の割合は減少する。Hrsの過剰発現条件下でSTAMを過剰発現させると、Hrsの単量体が減少すると共にヘテロ２量体の小胞膜上からの遊離が見られ、小胞輸送阻害が解消された。STAMは従来、Hrsと協調してサイトカイン受容体等を捕捉するのが主な機能と考えられていた。しかし今回の結果は、STAMはHrsと会合して、Hrsを小胞膜上から乖離させることにより、サイトカイン受容体の小胞輸送を正常に維持している、と結論できる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
サイトカイン受容体の小胞輸送において、ユビキチン依存性小胞輸送もユビキチン非依存性小胞輸送も「Hrs」が最初の担い手である。しかし、Hrsが正常に機能するための機序については意外にも解明されていなかった。今回Hrsの小胞膜上での役割が明確になり、サイトカイン受容体の小胞輸送の基盤が整った。この結果は論文としてまとめることが出来た。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度はサイトカイン受容体の疎水性アミノ酸クラスターが「小胞輸送シグナル」として十分機能していることを明らかにし、今年度はこの疎水性アミノ酸クラスターを認識して会合するHrsの小胞輸送における分子機序を解明した。従って、アトピー等アレルギー疾患に関わるサイトカイン受容体小胞輸送の解析は滞りなく出来る目安が着いた。アトピー等アレルギー疾患の検体収集も順調であり、最終年度での解析に期待が持てる。
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Research Products
(1 results)
