2015 Fiscal Year Research-status Report
同種造血幹細胞移植後のWT1ペプチドワクチン療法における分子機構の解明とその制御
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25461592
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| Research Institution | Osaka University |
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Principal Investigator |
橋井 佳子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (60343258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡 芳弘 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任教授(常勤) (20273691)
宮村 能子 大阪大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (20379796)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | がんワクチン / 造血細胞移植 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
Wilms tumor gene (WT1遺伝子)は、がん遺伝子様の働きをもち、がんが癌であるために働く種々の遺伝子に対する転写因子として働く。このため免疫回避されにくくその産物であるWT1蛋白を標的とするWT1 ペプチドワクチンが開発された。[臨床研究]「WT1 ワクチンを用いた難治性小児血液腫瘍患者に対する同種移植後免疫療法 第2 相試験」をさらに推進し全例3年の長期にわたり観察することができた。現在別試験にて長期安全性を検討中である。18例解析可能例が蓄積されうち11例が寛解を維持している（ワクチン接種開始後観察期間36~91ヵ月、中央値43.5ヵ月）。通常の化学療法等とは異なり発症時もしくは再発時のWT1ｍRNAが高い症例や移植前WT1ｍRNAコピー数が高く微小残存病変陽性症例で予後が良い傾向があった。また頻回再発例においても67%の高い寛解維持率を保っている。これらのことは従来の殺細胞的治療とは異なり、微小残存病変などが免疫原性を持ち標的となって免疫を活性化している可能性が示唆された。[基礎研究]同種造血細胞移植後のWT1 ペプチドワクチン接種によるフローサイトメトリーを用いたWT1特異的キラーT細胞（CTL）の動態と抑制系を含めた免疫モニタリングおこなった。また寛解例、再発例において比較し寛解例ではワクチン接種前後の増加率が高いことを見出した。さらに制御性T細胞、免疫制御因子など抑制系因子に関しても検討した。WT1ワクチン接種の前後でWT1特異的なクローンの検出を目的として次世代TCRレパトア解析をおこなった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
最終登録症例のワクチン接種後3年観察日がH28年度になったことからH28年度に長期予後として3年Leukemia Free survivalをエンドポイントとして解析、論文化を予定している。これには新規臨床試験研究計画が必要であり、統計家の支援が必要である。英文作成支援も必要であるため。
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| Strategy for Future Research Activity |
本探索的臨床試験の結果から難治性小児血液悪性腫瘍に対して、癌ワクチンを移植後に治療の一環としておこなうことの有用性が示された。「造血細胞移植後のWT1ワクチン接種による維持療法」という新たな概念を創ることができた。
本探索的臨床研究においてメモリーT細胞の重要性があきらかになったため、さらに抗腫瘍免疫効果を強化することを目的としてヘルパーペプチドを加えたHLA A2402,0201拘束性キラーペプチドからなるカクテルワクチンを用いる新たな臨床試験を計画しており、研究計画書の作成を開始した。フローサイトメトリー法による免疫モニタリングはほぼ順調に進行しているが、遺伝子発現解析に関してはやや遅れている。またTCRレパトア解析では予想とは異なりワクチン接種後において多様なレパトアをもつTCRが検出された。今後WT1特異的CTLをソーティングし、レパトアを解析することでワクチン特異的なT細胞クローンの存在を検討することとした。またWT1特異的IgGをELISAで検出する方法は確立できたが実際の臨床検体を用いた解析を予定している。
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| Causes of Carryover |
最終登録症例のワクチン接種後、最終観察日がH28年度となった。このため全症例の3年Leukemia Free survivalをエンドポイントとして解析するためH27年度以内に解析することができなくなった。さらに当初の予定では1年LFSを主要評価項目と設定した臨床研究開始したが長期予後も良好であることから3年LFSをエンドポイントとして解析することとなり、臨床試験の改訂を行う必要がある。この改訂には統計家の支援が決定している。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
臨床試験の改訂と統計解析書の作成、および論文化のための英文支援。
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[Presentation] WT1vaccination for pediatric malignancies.2015
Author(s)
Yoshiko Hashii
Organizer
First Sino-US-Japan Pediatric Translational Medicine Forum and Third International Pediatric Hematology and Oncology
Place of Presentation
Songshan Hall and Tiansha Hall(China)
Year and Date
2015-11-14
Int'l Joint Research / Invited
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