2013 Fiscal Year Research-status Report
小児白血病の中枢神経浸潤に対する分子基盤解明と新規治療法開発
| Project/Area Number |
25461593
|
|---|
| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
|
| Research Institution | Shimane University |
|---|
Principal Investigator |
福田 誠司 島根大学, 医学部, 准教授 (30273147)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
|
| Keywords | 白血病細胞浸潤 / 白血病細胞遊走異常 / ケモカイン |
|---|
| Research Abstract |
この研究は急性白血病細胞が中枢神経へ浸潤する分子機構を明らかにすることが、長期目標である。今年度は急性骨髄性白血病の原因遺伝子変異であるFlt3/ITDが中枢神経細胞遊走を亢進させるメカニズムを解明した。Flt3/ITDは、白血病モデル細胞の試験管内でのケモカインCXCL12に対する遊走を有意に増加する。私たちは、その分子機構を解明した。その結果、細胞遊走の上昇はCXCL12に対する細胞表面受容体であるCXCR4の発現の上昇は伴わないこと、更に、CXCL12によってリン酸化を受けるERK分子や、CREB分子のリン酸化は、Flt3/ITD存在下であってもCXCL12によって増大しないことがわかった。それに対してFlt3/ITDを導入した細胞をCXCL12に対して細胞遊走させた場合にはFlt3/ITDを導入しない細胞と比較して、Flt3/ITDに特異的に発現量が変化する分子が見出された。また、Flt3/ITD存在下と非存在下で特異的にCXCL12によって変化する分子群を分類するとそれらは機能的に異なる分子群に分類された。これらの結果より、Flt3/ITD分子が細胞遊走を亢進させる際には、CXCL12/CXCR4シグナルの量的な増大ではなく、質的な変化であると推測される。また、Flt3/ITD存在下と非存在下でCXCL12に対して異なる変動を示す分子を比較したところ、細胞骨格や白血球の細胞遊走に関わるRock1分子が、異なる発現パターンを示していた。これは、Rock1がFlt3/ITDによって生ずるCXCL12に対する細胞遊走亢進の原因候補分子であることを示唆する。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は中枢神経特異的な白血病細胞の浸潤機構は明らかにしえなかったが、小児で予後不良となる急性骨髄性白血病の浸潤機構の一部を明らかにしえた。
また、研究期間中に中枢神経浸潤を伴うAML男児を経験した。患者の細胞にはFlt3遺伝子に繰り返し配列を伴うインフレームの挿入変異が見られた。一般に予後不良因子であるFlt3/ITD変異はFlt3遺伝子の膜貫通部の3’側の特定の領域に見られるのだが、この患者さんのFlt3/ITD変異は、通常のそれよりも上流部位に位置していた。この患者では中枢神経浸潤が見られたことから、このFlt3/ITD変異が浸潤に与える影響を明らかにするために機能解析も行っている。中枢神経浸潤を伴った急性骨髄性白血病患者さんのFlt3/ITDの機能解析は当初予定していたものではなかったが、本研究の長期的な目的を配慮して解析を行うこととした。
|
| Strategy for Future Research Activity |
現在Rock1分子がFlt3/ITDによるCXCL12への細胞遊走亢進の原因の一つと考え、解析を行っている。また、CXCL12に対する遊走亢進がCXCL12/CXCR4シグナルの量的な増大ではないことを更に検証する目的で、カルシウムの流入アッセイも行う。この他、CXCL12だけでなく他のケモカインに対してFlt3/ITDが遊走亢進を来すのか、来すとすればどのようなメカニズムであるのか、中枢神経に発現するとされるケモカインを中心に解析を行う。
白血病細胞がケモカインに対して異常な遊走反応を示すことが、中枢神経浸潤のメカニズムであることはT-ALLで示されており、本研究でも新しい分子機構を明らかにする。この他、マウスを用いた浸潤の機構解析を行う予定であり、それらを通して治療戦略の提案にも結び付ける。
|
| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
予定していた試薬が見積もりより安価に購入できたために若干繰り越すことになった。
繰り越し分も合わせて計画通りの研究を行う予定である。
|
