2015 Fiscal Year Research-status Report
小児白血病の中枢神経浸潤に対する分子基盤解明と新規治療法開発
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25461593
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| Research Institution | Shimane University |
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Principal Investigator |
福田 誠司 島根大学, 医学部, 准教授 (30273147)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 急性白血病 / 細胞遊走 / ケモカイン / 髄外浸潤 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
急性白血病の進展には骨髄内での白血病細胞の増殖と骨髄外への細胞浸潤が必要である。
この中で、中枢神経への浸潤は患者予後に悪影響を及ぼすが、その分子機構は充分解明されていない。しかし、ケモカインに対する異常な遊走反応がその原因の一つであることは報告されている。私たちは、これまでに急性骨髄性白血病患者の予後不良因子として知られるFLT3/ITD変異がケモカインCXCL12に対して過剰反応して、細胞遊走を促進することを報告した。ケモカインCXCL12に対する過剰な遊走が、中枢神経に対する浸潤を促進しているならば、CXCL12に対する過剰遊走を抑制することが治療の戦略として考えられる。
今年度は、FLT3/ITD陽性細胞のCXCL12に対する過剰な遊走が抑制できるかどうかを検討した。CXCL12に対する細胞表面上の受容体であるCXCR4に対する中和抗体、または拮抗薬であるAMD3100存在下でFLT3/ITD陽性細胞をCXCL12に対して遊走させたところ、細胞遊走は有意に抑制された。更にFLT3/ITD抑制剤であるAC220、またはCEP701を添加すると細胞遊走は更に抑制された。これらのデータはCXCL12とFLT3/ITDの抑制がFLT3/ITD陽性細胞のCXCL12に対する過剰遊走を抑制することに有用であることを示す。また、FLT3/ITD陽性細胞のAC220に対する薬剤耐性株を樹立し、その薬剤耐性機構に関しても解析を行った。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
もともと予定していた方法でのアプローチであるが、治療に関する基礎的データが得られた。生体内で同じ治療を用いた際に期待した効果が出るかどうかを検討する必要がある。
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| Strategy for Future Research Activity |
CXCL12とFLT3/ITDの抑制または、昨年報告したRho-kinaseの阻害が急性白血病の髄外浸潤の抑制に結び付くか検討したい。中枢神経浸潤は髄外浸潤の一つの形であり、これをコントロールすることで治療効果の改善が期待できる。
また、Rho-kinase以外にも過剰な細胞遊走を引き起こす分子機構を明らかにしたい。
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| Causes of Carryover |
本研究課題では、急性白血病細胞の中枢神経浸潤に対して、分子機構解析し、新たな治療戦略開発を目指している。これまでにFlt3-ITD陽性白血病細胞のケモカインCXCL12に対する過剰遊走の分子メカニズムを明らかにした。私達は、白血病細胞の中枢神経浸潤治療に、本研究課題で示した分子機構が治療標的となりうるかもしれないと考えている。今後一年間をかけてこれらを証明するために、一年の研究期間延長を申請した。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
当初の研究計画を可能な限り遂行するために、消耗品を中心に予算を使用する。
この他、成果発表、情報収集の為の学会出張旅費にも使用する。
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