2013 Fiscal Year Research-status Report
後天性凝固異常症における凝固機能評価と抑制メカニズムの解明
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25461605
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Nara Medical University |
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Principal Investigator |
松本 智子 奈良県立医科大学, 医学部, 研究員 (80642678)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野上 恵嗣 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (50326328)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 後天性凝固異常症 / 凝固因子 / インヒビター / 凝固機能評価 / 抑制メカニズム / 第V因子 / 抗リン脂質抗体 / 活性化プロテインC |
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| Research Abstract |
後天性凝固異常症は、突然発症する特定の凝固因子に対する抑制物質（インヒビター）による出血性疾患であるが無症候から重篤な出血症状をきたす多様性を示す。後天性血友病A(AHA)、後天性第V因子インヒビター(AFVi)と後天性VWDの各種疾患において、①抑制メカニズムの解明②汎用性の高い診断方法の確立③AHAにおける抗体産生抑制の治療効果について検討する。本年度は、①についてはAFViの抑制メカニズムの解析として、出血症状有と無群で比較し、出血有群ではPTの凝固波形解析で有意に低下し、抗体認識部位がL鎖でリン脂質の結合を阻害することで凝固機能の障害を認めた。出血無群は、抗体認識部位はH鎖で、さらに抗凝固作用をもつ活性化プロテインC(APC)に対して抵抗性を発揮した。抑制メカニズムの差異より症状に多様性をもつことを明らかにした。②の診断方法の確立について、Thrombin(Th)とPlasmin(Plm)は各々独立して理解されることが多いが、これらの産生能をリアルタイムかつ包括的に凝固線溶能を評価できるTh/Plm generation test(T/P-G)における凝固と線溶の相互関連性を明らかにした。この中で凝固因子欠乏血漿、線溶系因子欠乏血漿における測定系の意義を確認し、また血友病A患者において凝固と線溶のアンバランスが原因の1つで重篤な出血症状をきたすことを示唆した。（Matsumoto T; Thromb.Haemost. 2013）さらに血栓症を示す抗リン脂質抗体症候群(APS)とAHAの汎用性の高い鑑別方法としてAPTTに基づく凝固波形解析のパラメータでAPSが有意に高値を示した。これはAPTT凝固時間のみでは共に延長し鑑別が困難であるが凝固波形解析は鑑別に有用であることを示唆した。また、APSとAHAの抗体抑制メカニズムにおけるAPCの作用機序の解析を進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
現在、後天性第V因子インヒビター(AFVi)①抑制メカニズムの解明について学会誌に投稿中である。②汎用性の高い診断方法の確立として②の診断方法の確立について、Thrombin(Th)とPlasmin(Plm)は各々独立して理解されることが多いが、これらの産生能をリアルタイムかつ包括的に凝固線溶能を評価できる系Th/Plm generation test(T/P-G)における凝固と線溶の相互関連性を明らかにすることで目標は達成できた。抗リン脂質抗体症候群（APS）と後天性血友病A（AHA）の鑑別方法および抑制メカニズムの解析についてやAPCの作用機序について現在、検討中である。③AHAにおける抗体産生抑制の治療効果についてはまだ検討できていない。後天性VWDについての評価や検討は不十分である。これらの病態把握や止血効果を確認するための凝固機能評価、さらなるインヒビター抑制メカニズムの解明は必要不可欠であると考えている。
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| Strategy for Future Research Activity |
血栓を示す抗リン脂質抗体症候群（APS）と重篤な出血症状をきたす後天性血友病A（AHA）の鑑別について①凝固波形解析など、汎用性が高く有用な方法を明らかにする課題がある。APSとAHAにおける活性化プロテインC（APC）の関与について②Thrombin generationを用いて評価し、さらに③FVIIIaあるいはFVaによる不活性化についてタンパクの開裂を測定し明らかにする。④AHAにおける抗体産生抑制の治療効果について検証が必要である。
後天性VWDの診断に有用は⑤VWF活性測定についてインヒビター力価を評価するための方法を各種VWF活性測定を検討する必要性がある。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
おおむね順調に検討は進んでいるが、予定していたAPC評価やVWF測定のための計画が遅れたため年度内に間に合わず次年度に延期したため次年度使用額が生じた。
APCの評価検討やVWFの測定について納期を考慮した計画性をもち、研究計画に基づいた有効な方法で研究評価に使用したい。血栓を示す抗リン脂質抗体症候群（APS）と重篤な出血症状をきたす後天性血友病A（AHA）の鑑別やAPSとAHAにおける活性化プロテインC（APC）の関与について①Thrombin generationの評価②FVIIIaあるいはFVaによる不活性化についてタンパクの開裂。③AHAにおける抗体産生抑制の治療効果について検証が必要である。
後天性VWDの診断に有用は④VWF活性測定についてインヒビター力価を評価するためのいくつかの方法を検討しなければならない。
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[Journal Article] Elevated plasma factor VIII enhances venous thrombus formation in rabbits: contribution of factor XI, von Willebrand factor and tissue factor.2013
Author(s)
Sugita C, Yamashita A, Matsuura Y, Iwakiri T, Okuyama N, Matsuda S, Matsumoto T, Inoue O, Harada A, Kitazawa T, Hattori K, Shima M, Asada Y.
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Journal Title
Thrombosis and Haemostasis
Volume: 110
Pages: 62-75
Peer Reviewed
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