2013 Fiscal Year Research-status Report
ゲノム情報および遺伝子発現に基づく小児Ph染色体陽性白血病の創薬標的候補探索研究
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25461608
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
嶋田 博之 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (80265868)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
嶋 晴子 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (80424167)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 慢性骨髄性白血病 / フィラデルフィア染色体陽性急性リンパ性白血病 / IKZF1遺伝子 / ゲノム解析 / トランスクリプトーム解析 |
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| Research Abstract |
本研究目的は、小児Ph 染色体陽性白血病細胞の特性を多角的に明らかにし、創薬・診断・予後判定等の標的候補探索を行ない、その成果を小児Ph 染色体陽性白血病細胞の発症機構解明や新規診断・治療法開発に応用することである。
本年度は計画通り、JPLSGで実施中の臨床研究に登録した患者から小児Ph+ALLおよび小児CMLの試料の収集を行った。ゲノム解析として、小児Ph+ALL40例を対象にMLPA法によるIKZF1欠失の解析を行った。年齢は中央値6.5歳（2歳～15歳）、男31例、女9例。40例中、IKZF1欠失を認めた症例は31例（78％）であり、IKZF1欠失あり群となし群（９例）に分けて、IKZF1欠失の有無と予後との関連を検証した。その結果、４年生存率は、IKZF1欠失なし群が100％であったのに対し、IKZF1欠失あり群は71％だった（P=0.0989）。また４年無イベント生存率（EFS）はIKZF1欠失なし群が89％であったのに対し、IKZF1欠失あり群は42％と有意（P＝0.0345）に低かった。EFSの多変量解析では、IKZF1欠失あり（相対リスク8.89）とプレドニゾロン反応性不良（相対リスク3.58）が独立した予後不良因子となった。さらに、IKZF1欠失あり群をドミナント・ネガティブおよび両アレル欠失による機能消失型（21例）とハプロ不全型（10例）に分けて予後を検討した結果、４年無病生存率（DFS）率はハプロ不全型が75％であったのに対し、機能消失型は39％と有意（P＝0.0189）に予後不良であった。４年生存率もハプロ不全型が90％であったのに対し、機能消失型は62％で予後不良の傾向を認めた（P=0.0555）。これらの結果より、Ph+ALLが難治性であるのはPh染色体の形成よりも、予後不良因子であるIKZF1欠失の頻度が高いこと、とくに機能不全型の頻度が高いこと（欠失例のうち68%）が原因と考えられた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
倫理面による実施計画書作成の遅れから、次世代シークエンスによるゲノム解析、エピゲノム解析、トランスクリプトーム解析が遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度中に、既に保管されているJPLSG Ph+ALL04臨床試験に登録された小児Ph染色体陽性ALL細胞から抽出したゲノムDNAおよびRNAを用いて、マイクロアレイによるゲノムコピー数の解析および網羅的な遺伝子発現解析、および次世代シークエンサーによる付加的キメラ遺伝子の同定を行う。既に保管されているJPLSG CML08臨床研究に登録された小児CML細胞から抽出したゲノムDNAおよびRNAを用いて、同様の解析を行う。さらに、臨床データを比較することにより予後因子の検討を行う。
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