2013 Fiscal Year Research-status Report
腎糸球体においてウイルス感染が惹起する炎症経路の解明とその制御による治療法の開発
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25461615
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Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
田中 完 弘前大学, 教育学部, 教授 (50271820)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 秀見 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40201008)
今泉 忠淳 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90232602)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | toll-like receptor 3 / Mx1 / MCP-1 / CCL5 / human mesangial cells / mizoribine |
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| Research Abstract |
【背景】慢性糸球体腎炎・慢性腎臓病 (CKD)は，ウイルス感染が発症あるいは急性増悪の重要な契機となることが知られているが，その分子病態学的詳細は不明である．われわれは，これまでヒト培養メサンギウム細胞 (MCs)を用いてウイルスdsRNAの人工類似産物 polyinosinic-polycytidylic acid (poly IC)刺激で Toll-like receptor (TLR) 3を起点として発現する各種炎症経路群の検討を進めてきた。
【方法】MCsを poly IC単独，または cationic lipidと複合体として刺激することで 直接 TLR3，あるいは細胞質内受容体である retinoic acid-inducible gene-I (RIG-I)やmelanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)を起点とし，下流に発現する炎症性ケモカインの発現を RT-PCR，Western blotting，ELISA法などで確認した。
【結果】ploy IC刺激で I型 interferon (IFN)で誘導される human myxovirus resistance protein 1 (Mx1) が TLR3/IFN-βを経て MCs上で発現すること，Mx1の発現はループス腎炎から得られた腎組織で有意であることが確認された。また，poly IC刺激で下流に発現する各種炎症性ケモカインの内で monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)はステロイド薬に加えて免疫抑制薬 mozoribine (MZR)単独で有意に抑制されることが確認された。
【まとめ】ウイルス感染や自己抗原などの '疑似ウイルス感染'は TLR3を起点として，I型 IFNを経て様々な炎症性ケモカイン，サイトカインを発現させ腎炎の病態に深く関わっていることが明らかとなった。また，この炎症経路群の抑制には，ステロイド薬に加えて免疫抑制薬 MZRも有望であることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト培養メサンギウム細胞 (MCs)において，ウイルスdsRNAの人工類似産物 polyinosinic-polycytidylic acid (poly IC)刺激で toll-like receptor (TLR)3を起点として発現する新たな炎症経路群の存在を解明し，その成果を国際誌に継続して報告してきている。また，見出した炎症経路群は，腎炎患者から得られた腎組織でも確認されており，臨床的な意義も示されている。さらにこれらの炎症経路群抑制のための治療戦略につながる成果も一部で確認されている。
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| Strategy for Future Research Activity |
これまでの実験を継続するとともに，既知の炎症経路群や新たな炎症経路群のさらなる詳細な検討，炎症経路群相互の働きなどを含めたより総合的な解明が必要である。また，腎炎の新たな治療戦略構築のためには，新規の薬剤なども用いてこれら炎症経路群へ及ぼす効果を明らかとする必要がある。
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| Expenditure Plans for the Next FY Research Funding |
購入を予定していた薬品類が予定よりも多少安価となったため。
次年度に追加購入などで使用予定。
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[Journal Article] Tumor necrosis factor-α synergistically enhances polyinosinic-polycytidylic acid-induced toll-like receptor 3 signaling in cultured normal human mesangial cells: possible involvement in the pathogenesis of lupus nephritis.2015
Author(s)
Imaizumi T, Aizawa T, Hayakari R, Xing F, Meng P, Tsuruga K, Matsumiya T, Yoshida H, Wang L, Tatsuta T, Tanaka H.
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Journal Title
Clin Exp Nephrol
Volume: 19
Pages: 75-81
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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