2015 Fiscal Year Annual Research Report
腎糸球体においてウイルス感染が惹起する炎症経路の解明とその制御による治療法の開発
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25461615
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| Research Institution | Hirosaki University |
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Principal Investigator |
田中 完 弘前大学, 教育学部, 教授 (50271820)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
吉田 秀見 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (40201008)
今泉 忠淳 弘前大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90232602)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | Toll-like receptor 3 / メサンギウム細胞 / ISG15 / Interferon-β / 腎炎症候群 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
培養ヒトメサンギウム細胞 (MCs)でToll様受容体 (TLR)3を起点とする炎症経路群検討の一環として，interferon-stimulated gene (ISG)15と炎症性ケモカイン CXCL1の発現の意義を検討した。
既報に従い，polyinosinic-polycytidylic acid (poly IC)による MCsでのISG15の発現と炎症経路群 (TLR3/IFN-β/ISG56/melanoma differentiation-associated gene 5 (MDA5)/CXCL10)に関わる意義を，次に重症度の異なる腎炎の腎生検組織での ISG15の発現を免疫染色で検討した。同様に poly ICで誘導される CXCL1の発現と腎組織における染色性を確認した。
【結果】MCsにおいて，poly IC刺激は時間・濃度依存性に ISG15と CXCL1の発現を誘導した。RNA干渉法によるTLR3，IFN-βの knockdownは ISG15の発現を抑制したが，ISG56とMDA5の knockdownは関与しなかった。一方，ISG15のkonockdownはこの経路の STAT1のリン酸化とISG56，MDA5とCXCL10の発現を増強した。免疫組織染色では，重症 IgA腎症と増殖性ループス腎炎での染色性はそれぞれの軽症例と比べて低下していた。
poly ICによる CXCL1の発現は，TLR3，IFN-β，NF-κB，interferon regulatory factor (IRF) 3のknockdownにより有意に抑制されたことから，TLR3を起点としたそれぞれの経路 (TLR3/IFN-β, TLR3/NF-κB, TLR3/IRF3)が同程度関与していることが示唆された．臨床検体では，増殖性ループス腎炎検体のメサンギウム領域にCXCL1が陽性であったが，IgA腎症での染色性には乏しかった．
【結論】MCsでの TLR3を介する ISG15の発現は，STAT1のリン酸化とその下流のシグナリングを抑制し，炎症病態を制御している可能性がある。ISG15制御機構の詳細な検討は，将来的な腎炎の抗炎症療法開発に有用かも知れない。また，CXCL1の検討から他の免疫複合体性腎炎症候群に比してループス腎炎では TLR3の活性が病態に関与していることが示唆された．
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[Journal Article] Interferon-stimulated gene 15, a type I interferon-dependent transcript, is involved in a negative feedback loop in innate immune reactions in human mesangial cells.2016
Author(s)
Imaizumi T, Shimada T, Matsumiya T, Yoshida H, Watanabe S, Tsuruga K, Kawaguchi S, Murakami K, Joh K, Tanaka H.
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Journal Title
Nephron
Volume: 132
Pages: 144-152
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Toll-like receptor 3 signaling contributes to the expression of a neutrophil chemoattractant, CXCL1, in human mesangial cells.2015
Author(s)
Imaizumi T, Aizawa T, Segawa C, Shimada M, Tsuruga K, Kawaguchi S, Matsumiya T, Yoshida H, Joh K, Tanaka H.
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Journal Title
Clinical and Experimental Nephrology
Volume: 19
Pages: 761-770
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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