2013 Fiscal Year Research-status Report
先天性心疾患に合併するチアノーゼ性腎症の発症機序の解明
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25461637
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| Research Category |
Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
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| Research Institution | National Research Institute for Child Health and Development |
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Principal Investigator |
伊藤 秀一 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (20336572)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
阿部 淳 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (40281688)
賀藤 均 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (70214393)
松岡 健太郎 独立行政法人国立成育医療研究センター, その他部局等, その他 (90286443)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | チアノーゼ性腎症 / 先天性心疾患 / HIF / VEGF |
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| Research Abstract |
予備研究では少数患者の腎組織でHIFやVEGFの発現を確認したが、患者数を増やし臨床経過、腎組織と免疫染色（HIF-1α,HIF-1β,VEGF,NF-κB,TUNEL）を調べた。
① 患者の背景：患者8名（男5女3）の腎生検時年齢中央値23.5歳（14-33）。原疾患は単心室4名、肺動脈閉鎖2名、完全大血管転移1名、ファロー四徴症1名。腎生検時のeGFR中央値は68(38-118)、CKDステージ分類はstage 1(n=2), 2(n=3),3a(n=1),3b(n=2)。7名で蛋白尿を認め、尿TP/Cｒ中央値1.8、4名で微小血尿を認めた。Hb中央値19.0g/dL(17-24)。最終転帰4名死亡。
② 腎組織の検討：糸球体腫大と係蹄拡張・ メサンギウム細胞/基質増生を全例で認めた。傍糸球体装置過形成性を6名で、基底膜二重化を3名で、巣状分節性硬化を4名で認めた。8名全てHIF-1αが糸球体内皮細胞に発現し、VEGFも8名全員内皮細胞に認めた。正常コントロールでは認めなかった。一方、HIF-1βは糸球体と尿細管の細胞核に本症とコントローの全員に染色された。NF-κB,TUNELは本症、コントロール全員陰性であった。
【考察】HIF-1βは恒常的な核内蛋白とされ、本研究でも核内に発現を認めた。一方、HIF-1αは酸素濃度で制御され、正常酸素濃度ではプロテアソームの分解を受けるが、低酸素では分解が抑制され、核内へ移行しHIF-1βと結合し、VEGFやグルコースの能動輸送に関わるGLUT-1、赤血球増生を促すEPOなどの増殖因子を誘導し、低酸素に適応をはかる。 本症ではHIF-1αとVEGFの発現を認め、本症に特異的と考えられた。一方、低酸素と炎症は関係があり、HIF-1αの誘導蛋白により腎症が惹起される可能性もある。しかし、NF-κB,TUNELは陰性であり、HIF-1αやVEGFは低酸素への適応のため可能性が高い。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度の計画はおおむね順調である。本研究の予備実験では、少数例での検討では、本症において腎糸球体内において、本来は発現していないHIF-1αをVEGFが発現している事を発見していた。初年度は症例数を増加させ検討したが、再現性がある所見であり、本症に特異的な現象である事を確認した。
免疫染色については、すでにHIF-1α、HIF-1β、VEGF、さらにNF-κB、TUNELを実施した。現在、4-HNE［4-hydroxy-2-nonenal］、8-OHdG（8-Hydroxydeoxyguanosine）などの酸化ストレスマーカーの免疫組織染色のための条件設定を行っている。また、本症の発症機序にVEGF以外に炎症性サイトカインの関与を調べるために検体を蓄積し、一部については予備の解析を実施した。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度は本症患者におけるVEGF、炎症性サイトカインの測定を実施し、本症の発症機序に低酸素が誘導する炎症が関与しているかどうかを検討する。また、患者の腎組織を使用して、4-HNE［4-hydroxy-2-nonenal］、8-OHdG（8-Hydroxydeoxyguanosine）などの酸化ストレスマーカーの染色を行う。またこれらの所見が陽性な場合は患者血清における酸化ストレスマーカーの測定も検討する。前年度に得られたHIF-1α、VEGFなどの結果を合わせ、臨床的重症度のとの相関性について検討を加える。
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[Journal Article] Cyclosporinr C2 monitoring for the treatment of frequently relapsing nehprotic syndrome in children: A multicenter rodamized phase II trial.2014
Author(s)
Iijima K, Sako M, Oba MS, Ito S, Hataya H, Tanaka R, Ohwada Y, Kamei K, Ishikura K, Yata N, Nozu K, Honda M, Nakamura H, Nagata M, Ohashi Y, Nakanishi K, Yoshikawa N; Japanese Study Group of Kidney Disease in Children.
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Journal Title
Clin J Am Soc Nephrol
Volume: 9
Pages: 271-278
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Pre-Dialysis chronic kidney disease in Children: results of a nationwide survey in Japan2013
Author(s)
Ishikura K, Uemura O, Ito S, Wada N, Hattori M, Ohashi Y, Hamasaki Y, Tanaka R, Nakanishi K, Kaneko T, Honda M; on behalf of the Pediatric CKD Study Group in Japan in conjunction with Committee of Measures of pediatric CKD of the Japanese Society of Pediatric Nephrology
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Journal Title
Dial Transplant
Volume: 28
Pages: 2345-2355
DOI
Peer Reviewed
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