腎性全身性線維症における皮膚線維化、石灰化機序の解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461662
• Research Institution: Gunma University
• Principal Investigator: 石川 治 群馬大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (90168188)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 腎性全身性線維症 / 間葉系幹細胞 / エンドセリン

Outline of Annual Research Achievements

腎性全身性線維症（NSF）は全身に線維化・石灰化をきたす疾患であり、ガドリニウム (Gd) を含む造影剤を透析患者に使用することにより生じることが知られている。組織所見にてCD34陽性細胞が多くみられ、間葉系幹細胞(MSC)が病態に関与する可能性が示唆されているが機序は不明である。本研究の目的は、Gdがヒト間葉系幹細胞の増殖と石灰化を亢進させるメカニズムや、腎性全身性線維症の病態（皮膚線維化、石灰化）におけるエンドセリンの役割について解析することである。
まず、Gdによるヒト間葉系幹細胞の増殖、石灰化促進におけるエンドセリンの役割、作用機序の解明を試みた。その結果、GdがMSCの増殖と石灰化を亢進させる際に、MSCのエンドセリン-1（ET-1）とET-1受容体の発現が共に増加することを見出した。ET受容体拮抗薬（ボセンタン）によってGdによるMSCの増殖と石灰化の亢進が抑制された。また、ボセンタンによってGdによるERKやAktのリン酸化亢進の抑制がみられた。NSF患者の血清中ET-1は高値であり、NSF患者組織においてはET受容体の発現が亢進していた。これらの結果より、皮膚組織に移行したGdがMSCの ET-1シグナルを活性化し、石灰化・増殖（線維化）が誘導される可能性が示唆された。