うつ病に関連する遺伝子およびそのメチル化と養育期環境の交互作用の解析

2015 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25461723
• Research Institution: Teikyo Heisei University
• Principal Investigator: 音羽 健司 帝京平成大学, 臨床心理学研究科, 教授 (70456119)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 遺伝子 / 環境 / ストレス / うつ状態 / メチル化 / 全ゲノム関連解析 / パイロシークエンス

Outline of Annual Research Achievements

これまでに収集した関東近郊に在住の約320名の成人サンプルを対象に、環境ストレス（SRRS：Social Readjustment Rating Scale）とうつ症状（CES-D)の交互作用について、全ゲノムワイド（genome-wide association study: GWAS）での関連解析データを用いて関連部位の探索を行い、染色体10q25に位置するRGS10遺伝子上の多型が全ゲノムレベルで有意差が示唆された。さらに、RGS10領域について、今回新たに収集したサンプル集団（n=430名）を対象として、ABI社製PRISM 7900HTを用いたTaqMan法で遺伝子タイピングを行い、同様の遺伝・環境相互作用を見出した。この結果を現在、国際誌へ投稿中である。環境要因の影響を考慮し、新たに全ゲノムDNAメチル化解析を47名に対してIllumina社製HumanMethylation450 Beadchipを用いて網羅的に行った。対象者のうち、CES-D得点が16点以上をうつ症状ありとして、うつ症状あり群20名とうつ症状なし群27名に分け、メチル化量をt検定で比較した。品質管理を通過した376,057プローブを利用して全ゲノムで比較した結果、最も有意な部位は染色体13番上の遺伝子上に存在した（p<4.3x10(-6)）。他にも有意なプローブが複数存在する遺伝子を調べたところ染色体5番上のプロトカドヘリンファミリー遺伝子群が多くみられた。うつ状態群は健常群に比較し、低メチル化傾向であることが分かった。また、パイロシークエンス法による確認実験でも有意差が認められたため、別サンプル（うつ状態24名対健常者24名）でもメチル化量の比較を行ったところ、有意差は認められなかった。今後は、この結果を国際学会・国際誌へ投稿発表を行う予定としている。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

うつ状態の全ゲノムメチル化解析を行い、有意差が示唆される結果を得た。その結果を国際学会・国際誌に発表するための準備を行っている段階である。

Strategy for Future Research Activity

本年度で得た全ゲノムメチル化解析の結果を用いて、今後はうつ状態群と健常群のこれまでの親の養育態度との関連を調べ、さらに有意な関連遺伝子部位が見出されるか調べる予定である。また遺伝子解析自体は予定通り進行しているが、結果の解釈や追加データ解析に遅れが生じており、今後はそうした結果をまとめて学会発表や国際誌への投稿を継続して進めていくこととしている。

Causes of Carryover

現在投稿中の論文が査読中であり、オープンアクセスジャーナルであるため、当初の予定では予算を組んでいたが、査読期間が延びているため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

上記により、投稿論文受理後の掲載費用として次年度への使用予算として計上した。さらに、今後の研究結果の国際学会での参加発表および他の国際雑誌への投稿発表費用としての使用を計画している。

Research Products

• [Journal Article] Meta-analyses of 23 common variants in major anxiogenic pathways. (2016)
  • Author(s): Howe A, Buttensch&#248;n H, Bani-Fatemi A, Maron E, Otowa T, Erhardt A, Binder E, Gregersen N, Mors O, Woldbye D, Domschke K, Reif A, Shlik J, Koks S, Kawamura Y, Miyashita A, Kuwano R, Tokunaga K, Tanii H, Sasaki T, De Luca V, Smoller J, Koszycki D. Candidate Genes in Panic Disorder
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1038/mp.2015.138
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Meta-analysis of genome-wide association studies of anxiety disorders. (2016)
  • Author(s): Otowa T, Hek K, Lee M, Byrne EM, Mirza SS, Nivard MG, Bigdeli T, et al.
  • Journal Title: Mol Psychiatry Volume: in press Pages: in press
  • DOI: 10.1038/mp.2015.197
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Polymorphisms in the TMEM132D region are associated with panic disorder in HLA-DRB1*13:02-negative individuals of a Japanese population. (2016)
  • Author(s): Shimada M, Otowa T, Miyagawa T, Khor SS, Omae Y, Toyo-oka L, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Okazaki Y, Tokunaga K, Sasaki T.
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 3 Pages: 16001
  • DOI: 10.1038/hgv.2016.1
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Immune-related pathways including HLA-DRB1*13:02 are associated with panic disorder. (2015)
  • Author(s): Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Miyagawa T, Khor S-S, Kashiwase K, Sugaya N, Kawamura Y, Umekage T, Kojima H, Saji H, Miyashita A, Kuwano R, Kaiya H, Kasai K, Tanii H, Tokunaga K, Sasaki T
  • Journal Title: Brain, Behavior, and Immunity Volume: 46 Pages: 96-103
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.01.002
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Genetics of anxiety disorders: Genetic epidemiological and molecular studies in humans. (2015)
  • Author(s): Shimada-Sugimoto M, Otowa T, Hettema JM
  • Journal Title: Psychiatry and Clinical Neurosciences Volume: 69 Pages: 388-401
  • DOI: 10.1186/s13030-015-0035-3
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Anger tendency may be associated with duration of illness in panic disorder. (2015)
  • Author(s): Sugaya N, Yoshida E, Yasuda S, Tochigi M, Takei K, Otowa T, Umekage T, Konishi Y, Sakano Y, Nomura S, Okazaki Y, Kaiya H, Tanii H, Sasaki T
  • Journal Title: Biopsychosoc Med Volume: 9 Pages: 6
  • DOI: 10.1186/s13030-015-0035-3
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A polymorphism in CCR1/CCR3 is associated with narcolepsy. (2015)
  • Author(s): Toyoda H, Miyagawa T, Koike A, Kanbayashi T, Imanishi A, Sagawa Y, Kotorii N, Kotorii T, Hashizume Y, Ogi K, Hiejima H, Kamei Y, Hida A, Miyamoto M, Imai M, Fujimura Y, Tamura Y, Ikegami A, Wada Y, Moriya S, Furuya H, Takeuchi M, Kirino Y, Meguro A, Remmers EF, Kawamura Y, Otowa T, Miyashita A, et al.
  • Journal Title: Brain Behav Immun. Volume: 49 Pages: 148-155
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2015.05.003
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Novel rare variations of the oxytocin receptor (OXTR) gene in autism spectrum disorder individuals. (2015)
  • Author(s): Liu X, Kawashima M, Miyagawa T, Otowa T, Latt KZ, Thiri M, Nishida H, Sugiyama T, Tsurusaki Y, Matsumoto N, Mabuchi A, Tokunaga K, Sasaki T.
  • Journal Title: Human Genome Variation Volume: 2 Pages: 15024
  • DOI: 10.1038/hgv.2015.24
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide association study of autism spectrum disorder in the East Asian populations. (2015)
  • Author(s): Liu X, Shimada T, Otowa T, Wu YY, Kawamura Y, Tochigi M, Iwata Y, Umekage T, Toyota T, Maekawa M, Iwayama Y, Suzuki K, Kakiuchi C, Kuwabara H, Kano Y, Nishida H, Sugiyama T, Kato N, Chen CH, Mori N, Yamada K, Yoshikawa T, Kasai K, Tokunaga K, Sasaki T, Gau SS.
  • Journal Title: Autism Research Volume: 9 Pages: 340-349
  • DOI: 10.1002/aur.1536
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Genome-wide Methylation Analysis of Depression in the Japanese Population. (2015)
  • Author(s): Takeshi Otowa, Mihoko Shimada-Sugimoto, Taku Miyagawa, Yoshiya Kawamura, Chihiro Kakiuchi, Tadashi Uekage, Kiyoto Kasai, Katsushi Tokunaga, Tsukasa Sasaki.
  • Organizer: The 23th World Congress of Psychiatric Genetics
  • Place of Presentation: トロント (カナダ）
  • Year and Date: 2015-10-16 – 2015-10-20
  • Int'l Joint Research