2015 Fiscal Year Annual Research Report
転写因子MATH2およびその下流遺伝子Prg1を介したうつ病治癒メカニズムの解明
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25461744
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| Research Institution | National Center of Neurology and Psychiatry |
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Principal Investigator |
山田 美佐 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 科研費研究員 (10384182)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
斎藤 顕宜 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 室長 (00366832)
橋本 富男 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 研究員 (10610751) [Withdrawn]
山田 光彦 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 精神保健研究所 精神薬理研究部, 部長 (60240040)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 抗うつ薬 / 転写因子 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
申請者らはこれまでに、抗うつ薬の作用メカニズムに転写因子MATH2およびMATH2が転写調節する下流遺伝子Prg1を介した脳内機能変化が関与する可能性を示唆した。しかし、Prg1の機能はほとんど明らかとなっていない。そこで、Prg1の機能をin vivo、in vitroの両面から検討した。はじめに、Prg1 siRNAをマウスに脳室内投与し情動行動における機能を検討した結果、Prg1 siRNAにより発現低下が認められたが、情動行動変化は見られなかった。これは、Prg1の脱リン酸化基質として報告されているリゾホスファチジン酸(LPA)が、正常時には低濃度に維持されているためであると考え、LPAの効果を検討した。ホールボード試験の結果、LPA が情動行動変化を惹起することが明らかとなった。そこで、Prg1 発現をsiRNAで低下させておくと、LPAによる不安/うつがさらに悪化すると仮説を立て検討を行った。その結果、Prg1 発現の低下は認められたが、LPAにより惹起された不安/うつ様行動のさらなる増悪は見られなかった。これは、LPA単独での不安/うつ様作用が大きく、天井効果となっている可能性も考えられる。
一方、in vitroの側面からの検討では、Prg1がうつ病の治癒機転に重要であると報告されている神経新生の過程の中で、生存に関与することを報告した。そこで、Prg1の脳内分布と神経新生に関与するタンパクとの共局在を蛍光免疫染色法により検討した。その結果、海馬歯状回において、Prg1はNestin、BrdUとは共局在しないが、doublecortin、NeuN、Tuj1、 MAP2と共局在することから、神経幹細胞が神経細胞へと分化した後に発現し機能すると考えられた。
以上のことから、Prg1の脱リン酸化基質であるLPAが不安/うつを惹起すること、Prg1はうつ病の治癒機転に重要な神経新生の中で生存に関与すること、神経幹細胞が神経細胞へと分化した後に発現し機能することが明らかとなった。
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