2013 Fiscal Year Research-status Report

統合失調症動物モデルにおける認知障害発現に関わる神経機構の解明

Research Project

Project/Area Number	25461775
Research Category	Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
Research Institution	Fukushima Medical University
Principal Investigator	浄土英一福島県立医科大学, 医学部, 准教授 (50211975)
Co-Investigator(Kenkyū-buntansha)	鈴木喜明福島県立医科大学, 医学部, 研究員 (80423797)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords	phencyclidine / schizophrenia / prefrontal cortex / attention-set shifting / electrophysiology / rat
Research Abstract	25年度は、ニューロンのユニット活動記録に適した注意方略転換（ASS）能力検査システムの開発と、正常動物の本検査課題における基準的ニューロン応答パターンを同定することに注力した。光刺激と音刺激を同時提示し、一方の感覚モダリティのみが報酬獲得行動において弁別刺激となるようなASS課題を設定し、報酬刺激を脳内快領域（内側前脳束）に対する通電刺激とすることにより、弁別刺激の呈示タイミングとオペラント行動反応タイミングが正確に把握でき、多数試行の遂行が可能な課題状況を実現した。しかしながら、ASS課題自体がラットにとって非常に難しい課題であるため、当初、訓練開始から課題学習完成までに50日程度要したが、最終的に10日以内に課題習得可能な強化スケジュールを確立した。課題遂行中の単一ユニット活動記録により、内側前頭前皮質（mPFC）ニューロンの活動には以下の6種類の応答パターンが存在することを見出した。１）個別の弁別刺激には応答しないが、方略転換（set shifting）後に一過的な自発発火頻度の低下を示す２）個別の弁別刺激には応答しないが、方略転換後に一過的な自発発火頻度の増加を示す３）弁別刺激呈示直前の2秒前から発火頻度が漸次的に増大し、弁別刺激の定時後、発火頻度が1秒以内にベースラインレベルに戻る（方略転換後、一過的に増強）４）弁別刺激呈示0.1秒前くらいから発火頻度が低下し、弁別刺激呈示期間中、発火頻度低下が維持される５）弁別刺激呈示0.1秒前くらいから発火頻度が増加し、弁別刺激呈示期間中、発火頻度増加が維持される６）個別の弁別刺激に対しても、また、方略転換の前後でも発火頻度の変化を示さない。この内、１～３が方略転換に関連するニューロン応答と推定され、記録したmPFCニューロンの21％がこのタイプの応答特性を示した。特に１～２タイプの応答パターンは従来のASS課題を用いた研究で報告されておらず、本研究での新知見といえる。
Current Status of Research Progress	Current Status of Research Progress 3: Progress in research has been slightly delayed. Reason 注意方略転換（ASS）課題は、一般に齧歯類動物にとって非常に難しい課題であるため、課題習熟に長い訓練期間を必要とする。本研究で開発したASS課題においても、通常の強化訓練スケジュールでは習熟するのに1ヶ月以上の日数が必要であった。脳内刺激を報酬刺激としている関係上、訓練開始前に電極埋め込み手術をしなければならないので、課題習熟までに長期間を要するのは、埋め込み電極の耐久性を考慮すると実用性の面で非常に好ましくない。そこで、課題習熟に要する期間を大幅に短縮できるような強化スケジュールを新たに開発する必要に迫られた。この最適強化スケジュールの開発に多くの期間を要してしまい、年度内に当初予定していた統合失調症モデル動物における記録まで至らなかった。
Strategy for Future Research Activity	25年度の研究成果により、健常ラットの注意方略転換（ASS）課題における方略転換に関連する内側前頭前皮質（mPFC）ニューロンの活動特性が明らかになったので、26年度の研究では、前年度に開発したASS検査課題において統合失調症モデルラット（PCP慢性投与ラット）の方略転換障害を安定して検出可能なことを確認し、検出された方略転換障害（行動レベル）に対応したニューロン活動異常を単一ユニットレベル（応答パターン解析）と電場電位レベル（同期性解析）で同定する。モデル動物の方略転換に関わるニューロン活動の異常が年度内に同定できた場合は、さらにこの異常に関与する伝達物質および受容体を薬理学的手法により明らかにする実験を実施する。
Expenditure Plans for the Next FY Research Funding	注意方略転換能力検査システムの開発に遅れが生じて、25年度に当初予定していた匹数の記録ができなかったので、その分の実験動物購入用費用を次年度に繰り越しする必要があったため。前年度からの繰越金と本年度の予算は、主に実験動物と電極関連消耗品の購入費用として使用する予定である。