2014 Fiscal Year Research-status Report
オリゴデンドロサイト前駆細胞からアプローチするうつ病態解明と治療法開発
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25461794
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
菊池 尚美 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (30450589)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | オリゴデンドロサイト前駆細胞 / 塩基性線維芽細胞成長因子 / オリゴデンドロサイト / Notchシグナル |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究の目的は、うつ病態に至るオリゴデンドロサイト前駆細胞(OPCs)の変化を明らかにし、病態解明とうつ病治療法の開発を進めることである。二年目にあたる本年度は、増殖関連因子と成体OPCsの関連について培養細胞系を主に用いて研究を行った。
塩基性線維芽細胞成長因子(FGF2)は、うつ病ヒト死後脳内において変化していること、また、ラットの社会敗北ストレスにより海馬において低下していることが報告されている。FGF2変化が成体OPCsに与える影響について、我々が開発した成獣由来OPCs培養細胞(A-OPCs培養細胞)を用いて検討を行った。A-OPCs培養細胞はFGF2存在下で増殖し継代可能である。FGF2濃度増加に伴い、A-OPCs培養細胞のNotch発現量とNotch signalの活性化が認められた。これまで、Notchシグナルは発達期由来OPCsがオリゴデンドロサイト(OLs)へ分化するのを阻害し、OPCsの性質を維持すると考えられてきた。しかし、FGF2低濃度時において、A-OPCs培養細胞のNotchシグナルは顕著な活性化が認められなかったが、NG2、PDGF alpha受容体のタンパク発現は完全に抑制されなかった。また、OLsのマーカーであるMBPの増加は穏やかな変化であり、A-OPCs培養細胞はOPCsの性質を維持していた。このことから、うつ病脳内におけるFGF2変化は、OPCs のNotchシグナルに影響を与えるが、OLs分化の制御よりむしろ細胞数変化に影響を与えている可能性を示唆していた。
発達期由来OPCs培養細胞は、培養条件として血小板由来成長因子PDGFが必要であると報告されているが、A-OPCs培養細胞に対してPDGFにはその効果が認められなかった。発達期由来のOPCsとは異なり、成体におけるOPCsの維持にはFGF2が関連していると考えられる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト死後脳、動物研究から、FGF2はうつ病脳内で変動していることが報告され、病態への関連が注目されているが、OPCsに関する研究はまだ十分ではない。OPCsの生体内における機能は、胎児期あるいは新生期由来の細胞を使用して研究されているのがほとんどであるが、成獣に由来する報告はまだない。ヒト死後脳は、成体を用いて研究しているにもかかわらず、メカニズムを検討可能な系が胎児期あるいは新生期などの発達期由来の細胞を使用していることは大きな問題点であると考えられる。本年度は、既に報告されている発達期由来細胞と成獣由来のOPCsは異なる性質を持つことを明らかにし、FGF2の変動がうつ病脳内におけるOPCsの減少に関連する可能性を見出した。また、本年度は、うつ病がリスクファクターと考えられる神経変性疾患とOPCsが関連している新規機能を明らかにしたことことから、特許申請の準備を行った(2015年度申請予定)。培養細胞を用いたメカニズムに関しては概ね良好であるが、ストレス動物の作製には時間と場所の制約が大きいことから、実験に十分な匹数を得られていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
A-OPCs培養細胞を使用した研究と、動物実験を並行して行う。A-OPCs培養細胞については、近年注目されている炎症関連物質、従来から研究されてきたコルチコステロン、T3増強療法に関連してT3等を添加したときの変動をマイクロアレイによる遺伝子発現変化を調べ、メカニズムを明らかにし、うつ病脳内におけるOPCsの変化について検討する。また、A-OPCs培養細胞の増殖・分化を検出するためのハイスループットシステムを構築し、明らかになったメカニズムに関連する薬剤を投与して、うつ病の予防・治療効果について検討する。うつ病モデルの動物実験については、引き続きOPCs、OLsの変化を調べる。進捗状況によっては、コルチコステロンを投与したうつ病様モデル動物に切り替える。
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| Causes of Carryover |
マイクロアレイチップは非常に高額であり、購入を予定していたが、当該年度予算執行期間中に注文が間に合わなかった。
海外の国際学会へ出席する予定であったが、特許出願するデータが得られた為、発表をすることが出来なくなった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
マイクロアレイチップを購入する。次年度は、特許出願を終えて海外の国際学会へ参加する。国際学会あるいは国内学会に出席するため、モバイルPCを購入する。該当年度に行う予定の研究計画に基づいて、必要な試薬・消耗品を購入する。
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