2014 Fiscal Year Research-status Report
心停止下ドナーによる肝移植のための新規保存液を用いたグラフト灌流保存法の開発
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25461939
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| Research Institution | Asahikawa Medical College |
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Principal Investigator |
谷口 雅彦 旭川医科大学, 医学部, 准教授 (30374333)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
古川 博之 旭川医科大学, 医学部, 教授 (70292026)
深井 原 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (60374344)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 心停止下ドナー / 肝移植 / 虚血再灌流障害 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、心停止ドナーによる肝移植の実現を最終ゴールとし、心停止肝グラフトにおける温阻血・冷保存障害、さらには、還流保存障害の機序を解明し、最終的に大動物実験モデルで低温酸素化還流(hypothermic oxygenated perfusion; HOPE)を用いた臓器修復法を確立することを目的として開始した。
本年度は昨年度の結果を鑑み、心停止下移植後の生存に最も相関する温阻血障害（心停止時間）の局所メカニズムと全身への影響に焦点を絞り、ミニブタ肝完全血行遮断(Total Hepatic Vasculature Exclusion:THVE)モデルを作成した。阻血時間による再灌流障害を局所(肝臓)と全身(動脈圧・門脈圧・中心静脈・肺動脈圧)、並びに生存時間で検討した。温阻血時間に相関して、肝逸脱酵素は24時間をピークに上昇し、阻血時間120分、150分モデルの7日生存率80％、50％であった。一方で、死因は肝壊死・不全は生検でも確認できず、むしろDICや高サイトカイン血症に伴う循環不全であった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
昨年度、ブタ心停止60分下肝移植モデルを作成したものの、強い再灌流障害により惹起される播種性血管内凝固症候群(disseminated intravascular coagulation:DIC)や急性循環不全により再灌流後６時間以内で全例死亡した。一方で、心停止のない冷阻血障害モデルでは全例生存した。この結果から心停止下臓器移植に伴う温阻血再灌流障害が予想以上に激烈であり、このままでは大動物モデルでのHOPEを用いた臓器修復法の確立は困難と判断した。従って先に同障害のメカニズムの解明とそれを軽減する治療手段の解明が急務と考え、肝完全血行遮断(Total Hepatic Vasculature Exclusion:THVE)モデルを新たに作成した。肝温阻血時間を60分、120分、150分、180分に分けて、合計20回の実験を行った。再灌流後の7日生存率は60分100％(1/1)、120分80％(4/5)、150分50％、180分0％であった。180分モデルはいずれも再灌流後12時間以内に循環不全とDICにより死亡した。肝逸脱酵素は再灌流後24時間をピークとし、虚血時間に比例した肝障害を確認した。一方で、再灌流後60分、120分、死亡時の肝臓生検では、虚血前・再灌流直前と比較して、肝のアポトーシスや強い肝障害は認めず、死因としては肝不全関連死亡よりはむしろ、再灌流障害により惹起された高サイトカイン血症による播種性血管内凝固症候群が推測された。 今回の結果から、今後は温阻血時間120分、もしくは150分のモデルを用いて、肝臓局所のみならず、全身に循環するサイトカインに惹起される好中球や補体活性の抑制剤や、サイトカインシグナルの抑制剤、さらには抗DIC薬を用いて温阻血再灌流障害を軽減する手段を探索する。
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| Strategy for Future Research Activity |
ブタ心停止下肝移植の実験系確立のための鍵となる温阻血障害(心停止時間)を評価できる肝完全結構遮断モデルを確立した。同モデルにより重症肝臓虚血再灌流障害の局所・全身への影響を評価することが可能となった。今後は、同モデルにてNafamostat(フサン®) 、human recombinant thrombomodulin(リコモジュリン®), complement 1 esterase inhibitor(ベリナートP®) を検討し、温阻血障害を軽減させるメカニズムと治療法を解明する。そして解明した治療法を、心停止下肝移植に適応し、大動物実験モデルで低温酸素化還流(hypothermic oxygenated perfusion; HOPE)を用いた臓器修復法を確立し、日本の臨床におけるドナープールの拡大を目指す。
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Research Products
(3 results)
