血液線維素溶解系による炎症性腸疾患の病態制御機構の解明とその臨床応用

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461961
• Research Institution: Juntendo University
• Principal Investigator: 小見山 博光 順天堂大学, 医学部, 講師 (30348982)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 服部 浩一 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任先任准教授 (10360116)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 血液線維素溶解系 / 炎症性腸疾患 / IBD / 炎症性サイトカイン / 好中球エラスターゼ / マトリックスメタロプロテアーゼ / プラスミン

Outline of Annual Research Achievements

血液線維素溶解系(線溶系)による炎症性大腸炎（IBD)の病態制御機構の解明とその有効な治療法開発を目標とし本研究を行った．本研究では白血球あるいは間質細胞が分泌する炎症性サイトカインのIBDの病態への介在，その活性化調節にマトリックスメタロプロテアーゼ(MMP)等蛋白分解酵素の関与が報告されている事に着目した．
昨年度までに研究代表者らは，DSS大腸炎モデルマウスを作成し，その血液中においてMMPの活性化とサイトカイン濃度増加が認められること，線溶系阻害剤の投与は，白血球の腸管粘膜への浸潤抑制，腸管構造の維持，炎症抑制に効果があることを明らかにした． H27年度は，線溶系阻害剤のIBD病態制御メカニズムの解析を更に進め，線溶系阻害剤が作用する末梢血中血球成分の特定，炎症性サイトカインの分泌抑制誘導機序を評価した．また好中球エラスターゼ阻害剤投与がIBDモデルマウスにおいて生存率・体重減少率等の病態改善効果を示すことを明らかにした．

これまで線溶系のIBD疾患における役割については不明な点が多く，先例の稀少な課題であったが，本研究において，線溶系因子群のIBD 病態における機能解明がなされたことから，治療抵抗性のIBD 症例に対し，重篤な副作用を伴うMMP阻害剤に替わる療法の可能性が見出された．本研究は創薬，そしてリスクの少ない新たなIBD の治療法開発の前提となるものであり，基礎的にも臨床的にも有意義な成果を得たといえる．

Research Products

• [Journal Article] Impact of chromosome 17q deletion in the primary lesion of colorectal cancer on liver metastasis (2016)
  • Author(s): Kawai M, Komiyama H, Hosoya M, Okubo H, Fujii T, Yokoyama, N, Sato C, Ueyama T, Okuzawa A, Goto M, Kojima Y, Takahashi, M Sugimoto K, Ishiyama S, Munakata S, Ogura D, Niwa S, Tomiki Y, Ochiai T, Sakamoto K.
  • Journal Title: Oncology Letters Volume: 11 Pages: in press
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cancer therapy targeting the fibrinolytic system. (2015)
  • Author(s): Heissig B, Eiamboonsert S, Salama Y, Shimazu H, Dhahri D, Munakata S, Tashiro Y, Hattori K.
  • Journal Title: Adv Drug Deliv Rev Volume: 99（B) Pages: 172-179
  • DOI: doi:10.1016/j.addr.2015.11.010
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Role of mesenchymal stem cell-derived fibrinolytic factor in tissue regeneration and cancer progression. (2015)
  • Author(s): Heissig B, Dhahri D, Eiamboonsert S, Salama Y, Shimazu H, Munakata S, Hatttori K.
  • Journal Title: Cellular and molecular life sciences Volume: 72(24) Pages: 4759-4770
  • DOI: doi: 10.1007/s00018-015-2035-7.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Inhibition of plasmin protects against colitis in mice by suppressing matrix metalloproteinase 9-mediated cytokine release from myeloid cells. (2015)
  • Author(s): Munakata S, Tashiro Y, Nishida C, Sato A, Komiyama H, Shimazu H, Dhahri D, Salama Y, Eiamboonsert S, Takeda K, Yagita H, Tsuda Y, Okada Y, Nakauchi H, Sakamoto K, Heissig B, Hattori K.
  • Journal Title: Gastroenterology Volume: 148(3) Pages: 565-578
  • DOI: doi: 10.1053/j.gastro.2014.12.001
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] Patient-derived colon carcinoma cells disseminate into distant organs in various different fashions (2015)
  • Author(s): Okazawa Y, Mizukoshi K, Komiyama H, Fujii T, Goto M, Hino O, Sakamoto K, Akira Orimo A.
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] The detection of colorectal CTC by the use of polymeric microfluidic devices (2015)
  • Author(s): 呉一眞，細谷理樹，小見山博光，冨木裕一，落合 匠，大永崇，坂本一博
  • Organizer: 第74回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-10
• [Presentation] Comparisons of long-term outcomes for locally advanced colon cancer between laparoscopic colectomy and open colectomy; propensity score analysis (2015)
  • Author(s): Sugimoto K, Sakamoto K, Tomiki Y, Goto M, Kojima Y, Komiyama H, Takahashi M, Kamiyama H, Ishiyama S, Niwa K, Ito S, Kawai M, Takehara K, Tashiro T, Munakata S, Aoki J, Okazawa Yu O, Takahashi R, Mizukoshi K, Ro H, Ichikawa R, Kure K, Honjyo K, Tsukamoto R.
  • Organizer: 23th International Congress of the EAES
  • Place of Presentation: Bucharest, Romania
  • Year and Date: 2015-06-03 – 2015-06-06
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] CHFR methylation is an independent prognostic marker of poor prognosis in gastric cancer: (2015)
  • Author(s): Sugimoto K, Humbert A, Lu Z, Chen C, Rodgers K, Lee,B Griffin C, Sato K, Orita H, Ito T, Komiyama H, Kojima Y, Goto M, Tomiki Y, Sakamoto K, Brock M
  • Organizer: 2015 American Association for Cancer Research Annual Meeting
  • Place of Presentation: Pennsylvania, USA
  • Year and Date: 2015-04-18 – 2015-04-22
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 腹腔内癒着における線溶系阻害因子PAI-1の機能解明 (2015)
  • Author(s): 本庄薫平, 塚本亮一, 植山孝恵, 伊藤慎吾, 市川亮介, 呉一眞, 盧尚志, 田代良彦, 宗像慎也, 高橋玄, 小見山博光, 小島豊, 五藤倫敏, 冨木裕一, 市村敦彦, 段孝, 宮田敏男, Beate Heissig, 服部浩一, 坂本一博
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [Presentation] セリンプロテナーゼ阻害薬によるDextran sulfate sodium(DSS)誘発腸炎の抑制機構 (2015)
  • Author(s): 盧 尚志 宗像慎也 小見山博光 坂本一博
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18
• [Remarks] 順天堂大学 下部消化管外科
  • URL: http://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/