癌リンパ節転移を惹起する免疫逃避機構メカニズムの解明

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461971
• Research Institution: Akita University
• Principal Investigator: 今井 一博 秋田大学, 医学部, 講師 (70396555)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 南谷 佳弘 秋田大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (30239321) ; 工藤 智司 秋田大学, 医学部, その他 (80638271) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: TGF-β1 / センチネルリンパ節 / 腫瘍免疫逃避機構 / 樹状細胞

Outline of Annual Research Achievements

この研究では「腫瘍細胞自身が TGF-β1 などの液性免疫抑制因子を放出することにより、リンパ節（Tumor Draining Lymph node、以下TDLN）を免疫抑制状態にしている。そのため通常では消去される腫瘍細胞が定着してリンパ節転移が起きる」という仮説を立て、腫瘍細胞を攻撃し得るはずのリンパ球が豊富であるリンパ節が、なぜ腫瘍を排除できないのか？その免疫逃避機構解明を目指した。TGF-β1強発現扁平上皮癌とempty vector細胞株をそれぞれ耳介移植後14日目に摘出したTDLNを、懸濁後フローサイトメトリーを用いて、各リンパ球phenotypeを検討した。TDLN内の樹状細胞数は明らかに減少しているが、Annexin Vを用いた検討から、樹状細胞減少の原因はApoptosisとは言えなかった。今までの実験結果からは、ケモカインレセプターへの作用による遊走能阻害が最も考えられる。TDLN中のNK細胞数に関しては、統計学的に有意な差を認めなかった。抗腫瘍効果を示すと考えられるCD49b+NKG2D+ NK細胞も検討したが、同様の結果であった。T細胞、B細胞それぞれのphenotype検討の中で、B細胞数（B220陽性細胞）、中でもBrdU+B細胞の減少が顕著であり、その増殖が阻害されていることが示唆された。またB細胞の活性化、germinal centerの形成に重要であるCD40L+ T follicular helper (Tfh) cellsやその活性分化を示すCD4+CXCR5+CCR7- subsetの有意な減少を認めた。以上からearly immunological memoryの障害が示唆されたが、TGF-β1がサイトカインとして直接作用するのか、それとも間接的に作用するのか？そのメカニズムを解明するにはさらなる実験追加、詳細な検討が必要である。