トリプルネガティブ乳癌におけるKLF4、Her4経路の解明と治療効果予測の研究

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25461975
• Research Institution: University of Toyama
• Principal Investigator: 長田 拓哉 富山大学, 大学病院, 講師 (40303242)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 小澤 龍彦 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 助教 (10432105) ; 塚田 一博 富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (90171967) [Withdrawn] ; 吉田 徹 富山大学, 大学病院, 助教 (40456364) [Withdrawn]
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 乳癌 / KLF4 / EMT / TNBC

Outline of Annual Research Achievements

【はじめに】我々はこれまでに、iPS細胞誘導因子の一つであるKLF4が、トリプルネガティブ乳癌（TNBC）において予後予測因子となることを報告してきた。今回、TNBC患者の抹消血液中浮遊癌細胞（CTC）におけるKLF4の発現を解析し、TNBCの転移増殖機構に対してKLF4が抑制的に機能している知見を得たので報告する。【方法】85例のTNBCに関するKLF4の発現レベルについて、免疫染色を用いて評価するとともに、転移再発形式について臨床病理学的に検討した。またTNBC患者における抹消血液中のCTCを同定し、KLF4の発現についてそれぞれ原発巣と比較した。さらにTNBC培養細胞（MDA-MB231）にKLF4のsiRNAを導入してKLF4の発現を抑制し、KLF4の細胞増職能、およびEMT様変化について解析した。【結果】85例のTNBC症例において、KLF4高発現群は低発現群と比較してTNBC症例におけるOS、DFSが有意に良好であった。TNBC患者の抹消血液中に存在するCTCを捕捉しKLF4の発現を解析すると、原発巣の癌細胞と比較してCTCではKLF4の発現が低下していた。またKLF4の発現を抑制したTNBC細胞（MDA-MB231）では、controlに比べて細胞増殖能や細胞浸潤能が増強した。このとき、E-cadherinやVimentinなど各接着因子発現も抑制されており、EMT様の変化が認められた。【結語】KLF4の発現が低下したTNBC症例の予後は不良であった。CTC、およびsiRNAの実験結果より、TNBCではKLF4の低下により、EMTが誘導され、乳癌の転移増殖能が亢進すると考えられた。KLF4の発現を高める治療は、TNBCの転移増殖を抑制する上で有用な戦略になり得ると考えられた。

Research Products

• [Journal Article] Endoscopic thyroidectomy using the EZ-VANS method. (2016)
  • Author(s): Nagata T, Shimada Y, Miwa T, Hashimoto I, Kojima H, Okumura T, Tsukada K.
  • Journal Title: Surg Today Volume: 46 Pages: 575-582
  • DOI: 10.1007/s00595-015-1209-0
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Capture of esophageal and breast cancer cells with polymeric microfluidic devices for CTC isolation. (2016)
  • Author(s): Ohnaga T, Shimada Y, Takata K, Obata T, Okumura T, Nagata T, Kishi H, Muraguchi A, Tsukada K.
  • Journal Title: Mol Clin Oncol Volume: 4 Pages: 599-622
  • DOI: 10.1007/s11418-016-0989-x
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] p75 neurotrophin receptor expression is a characteristic of the mitotically quiescent cancer stem cell population present in esophageal squamous cell carcinoma. (2016)
  • Author(s): Yamaguchi T, Okumura T, Hirano K, Watanabe T, Nagata T, Shimada Y, Tsukada K.
  • Journal Title: Int J Oncol Volume: 48 Pages: 1943-1954
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3432
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Detection of circulating tumor cells by p75NTR expression in patients with esophageal cancer. (2016)
  • Author(s): Yamaguchi T, Okumura T, Hirano K, Watanabe T, Nagata T, Shimada Y, Tsukada K.
  • Journal Title: World J Surg Oncol Volume: 14 Pages: 40
  • DOI: 10.1186/s12957-016-0793-9
  • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
• [Journal Article] 新規血液中浮遊癌細胞(CTC)捕捉システムによる乳癌患者末梢血液中のCTC同定と抗癌剤感受性予測 (2015)
  • Author(s): 長田拓哉, 大永 崇, 呂 暁龍, 渡辺 徹, 平野勝久, 奥村知之, 塚田一博
  • Journal Title: 癌と化学療法 Volume: 42 Pages: 1240-1242
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Analysis of circulating tumor cell (CTC) from breast cancer patients with new CTC-chip (2015)
  • Author(s): Nagata T, Tsukada K.
  • Organizer: 46th World Congress of Surgery
  • Place of Presentation: Bangkok Thailand
  • Year and Date: 2015-08-23 – 2015-08-27
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 新規解析装置を用いた血液中浮遊乳癌細胞（CTC）の同定 (2015)
  • Author(s): 長田拓哉, 松井恒志, 橋本伊佐也, 塚田一博.
  • Organizer: 第23回日本乳癌学会総会
  • Place of Presentation: 東京
  • Year and Date: 2015-07-02 – 2015-07-05
• [Presentation] トリプルネガティブ乳癌におけるKLF4を介した転移調節機構 (2015)
  • Author(s): 長田拓哉, 塚田一博
  • Organizer: 第36回癌免疫外科研究会
  • Place of Presentation: 鹿児島
  • Year and Date: 2015-05-14 – 2015-05-15
• [Presentation] トリプルネガティブ乳癌の治療選択におけるNanog, KLF4発現解析の有用性 (2015)
  • Author(s): 長田拓哉, 松井恒志, 吉岡伊作, 関根慎一, 橋本伊佐也, 渋谷和人, 森山亮仁, 北條荘三, 奥村知之, 塚田一博
  • Organizer: 第115回日本外科学会定期学術集会
  • Place of Presentation: 名古屋
  • Year and Date: 2015-04-16 – 2015-04-18