2014 Fiscal Year Research-status Report
Notch4を標的としたホルモンレセプター陰性、HER2陰性乳癌の治療法開発
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25461983
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| Research Institution | Kyushu University |
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Principal Investigator |
久保 真 九州大学, 大学病院, 助教 (60403961)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
片野 光男 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (10145203)
中野 賢二 九州大学, 先端融合医療レドックスナビ研究拠点, 教授 (00315061)
大西 秀哉 九州大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30553276)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 浸潤性乳菅癌 / トリプルネガティブ乳癌 / Notch経路 / Notch4 / Basal-like / BRCA1ness |
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| Outline of Annual Research Achievements |
現在の乳癌治療は、腫瘍径・腋窩リンパ節転移状況から成る病期（ステージ）よりもむしろ、個々の生物特性すなわちホルモン（エストロゲン、プロゲステロン）レセプター(HR)、膜型タンパクHER2などの発現状況に基づいて個別化されている。特に、HR陰性かつHER2陰性のいわゆるトリプルネガティブ(TN)乳癌は明らかな治療標的を持たないため、抗癌剤治療の奏効率は比較的高いにもかかわらず、早期に遠隔転移を来たし予後不良である。我々が乳癌の形態形成シグナルを解析する中で、TN乳癌ではNotch経路、特にNotch4が活性化し、機能亢進している可能性を見出した意義は大きい。
一昨年までの結果では、手術摘出浸潤性乳管癌組織67例について、免疫化学組織染色法を用いてNotch経路の活性化としてNotch4の核内移行率を指標に証明した。Notch4核内移行率50%以上の高発現グループ（14例）は、50%未満の低発現グループ（53例）に比べ有意に生存率が低かった（Log-rank Test, p =0.0003）。さらに、昨年度までに免疫不全マウス移植系を用いたin vivoにて、Notch経路を阻害することにより移植腫瘍の増殖を有意に抑制することを証明した。すなはち、Notchシグナル経路はTN乳癌に必須のシグナルであり、治療標的となる可能性を示すことに成功した。
さらに、手術摘出標本のうちTN乳癌を追加して検討した。TN乳癌71例中59例（83%）がBasal-likeであり、そのうち37例（62.7%）がBRCA1nessと高率であった。プラチナ系薬剤（カルボプラチン、シスプラチンなど）が奏効しやすいサブグループを抽出できる可能性が高くなることが期待される。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成25年度の研究実施計画は、組織レベルにおけるNotch経路、特にNotch4の活性化を定量的に解析、治療対象としての可能性を検証することである。手術摘出浸潤性乳管癌組織67例を検討し、免疫組織化学染色法を用いて視覚化、半定量化を達成した。
平成26年度の研究実施計画は、免疫不全マウス移植系における包括的治療法としての検証を行った。siNOTCH4を使用した移植腫瘍阻害実験では、治療開始後7週より有意差をもって治療群で腫瘍の縮小効果を認めた。In vivoでの効果を確認し、治療標的としての評価を達成した。
さらに、TN乳癌の標的検索のため、免疫組織化学染色法を用いてBasal-like、MLPA（Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification, ファルコバイオシステム社）キットを用いてBRCA1nessを評価した。現在詳細に解析中であり、次年度に継続する方針である。
しかしながら、計画以上に進展しているとは言えず、「おおむね良好に進展している」とした。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、平成25､26年度に得られた結果を基にして、転移・再発巣から樹立した乳癌細胞株を用いて細胞レベルにおけるNotch経路をはじめとした形態形成シグナル、がん幹細胞(EpCAMなど)、修復機能(BRCA1/2など)、免疫チェックポイント(PD-1、PD-L1/2など)に関わる分子の発現を解析する。さらに、新規の抗がん剤や抗体などを用い包括的治療および予防効果を検証する。
近年、TN乳癌はさらなる細分化がなされつつある。しかし、それらバイオマーカーと有効な治療と結びついた研究成果はほとんどない。その中で、最も有力視されているのが、TN乳癌の中からBasal-likeもしくはBRCA1nessを抽出し、プラチナ系薬剤（カルボプラチン、シスプラチンなど）を使用する方法である。術前化学療法におけるpCR rateは約70%と高率である（Harley J, Pegram MD, et al. BCRT 2013）。こうしたポイントからTN乳癌を細分化し、現実的でより臨床に則した治療法を検討する。
これらのバイオマーカーを検証し、Translational researchを組み込んだ臨床試験を検討する方針である。
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| Causes of Carryover |
学会出席などの旅費やその他の経費の使用が少なかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
次年度には、手術切除組織のプレパラート作成や免疫組織化学染色などに充当する予定である。
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