2014 Fiscal Year Research-status Report
甲状腺未分化癌に対するＪａｋ－ＳＴＡＴ阻害剤による治療開発
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25461998
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| Research Institution | Tokyo Medical University |
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Principal Investigator |
藤田 知之 東京医科大学, 医学部, 講師 (00419392)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤森 実 東京医科大学, 医学部, 兼任教授 (00262725)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | 甲状腺未分化癌 / JAK-STAT経路 / パクリタキセル感受性・耐性 / JAK阻害剤 / 新規治療 / 標的治療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
甲状腺未分化癌は悪性度がきわめて高く、長年にわたり治療改善がなく、新たな治療の確立もない。要因のひとつは未分化癌の特性を標的とした薬剤を使用していないことがあげられる。そのため、甲状腺未分化癌治療に有効な新規標的治療薬をバイオマーカーとともに開発に繋げることを目的としている。
タキサン系抗癌剤パクリタキセル感受性甲状腺未分化癌細胞株KTA-3と、パクリタキセル耐性甲状腺未分化癌細胞株TTA-2を用い、発現遺伝子プロファイルの差異をマイクロアレイを応用し解析した結果、JAK-STAT経路の発現がパクリタキセルの感受性・耐性に重要であることを新たに見出し、JAK-STAT 経路の発現低下がバイオマーカーとなっている可能性を示した。
その結果を、リアルタイムRT-PCR 用遺伝子発現アッセイPrimer Arrayを用い、網羅的にシグナル伝達系のmRNA発現を解析し、マイクロアレイによる解析の再現性を確認した。
さらに、JAK阻害剤による甲状腺未分化癌細胞株の細胞増殖抑制効果を検証した。KTA-3, TTA-2に、多種類のJAK阻害剤を、濃度依存性に添加しWST-8アッセイを行った。パクリタキセル耐性TTA-2にもJAK阻害剤による細胞増殖抑制効果が見られ、特に、JAK2/3阻害剤のAT9283の細胞増殖抑制効果がもっとも高かった。
また、KTA-3, TTA-2に、パクリタキセルおよびAT9283を、添加しELISA法によりIL-6を測定した。細胞増殖阻害作用を認めたKTA-3に対するパクリタキセルおよびAT9283添加とTTA-2に対するAT9283添加ではIL-6がコントロールに比べ低下するのに対し、細胞増殖阻害を認めないTTA-2に対するパクリタキセル添加ではIL-6の低下を認めなかった。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
平成26年度の研究計画の通り、①JAK2阻害剤およびJAK3阻害剤を用い、TTA-2とKTA-3に対する細胞増殖阻害解析を行い、開発解析に最適なJAK阻害剤の選定を行った。②すでに入手している甲状腺未分化癌細胞株パネルを用いて、①で選定したJAK阻害剤・AT9283の細胞増殖阻害活性を解析した。③耐性株TTA-2はIL-6を産生している（Yoshida A, et al. J Surg Oncol. 1994:55:104-7）ことが報告されているため、サイトカインの変化をELISAを用いて解析し、JAK阻害剤の効果のバイオマーカーとなりうることを確認した。
また、パクリタキセル感受性甲状腺未分化癌細胞株でJAK-STAT 経路の発現低下があり、パクリタキセル耐性株でJAK-STAT経路が活性化したままであることを、ウェスタンブロット法により確認したが、予想される結果が得られていない。平成26年度の目的の達成度は、90％程度と考える。
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| Strategy for Future Research Activity |
平成27年度は①パクリタキセル感受性甲状腺未分化癌細胞株でJAK-STAT 経路の発現低下があり、パクリタキセル耐性株でJAK-STAT経路が活性化したままであることを、ウェスタンブロット法により確認する。②これまでの結果を国際学会および国内主要学会で発表し、論文化する。
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| Causes of Carryover |
消耗品購入等で予算と同額に消費できなかったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
消耗品および学会発表や論文作成に関わる費用に使用する予定である。
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| Remarks |
学会賞受賞
藤田 知之：「甲状腺未分化癌に対するJak阻害剤による新規治療開発研究」平成26年度（第21回）東京医科大学医学会奨励賞 2014年11月1日 東京医科大学病院（東京都新宿区）
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Research Products
(9 results)
