2015 Fiscal Year Annual Research Report

新規分化誘導剤と癌分子標的薬による固形癌細胞の増殖抑制とその分子基盤解析

Research Project

Project/Area Number	25462007
Research Institution	Shimane University
Principal Investigator	粕壁隆島根大学, 医学部, 特任教授 (50152658)
Project Period (FY)	2013-04-01 – 2016-03-31
Keywords	癌 / 薬剤反応性 / シグナル伝達 / フェロトーシス / アポトーシス
Outline of Annual Research Achievements	我々は、白血病細胞の分化誘導剤として見出してきたcotylenin Aが固形癌細胞に対しても有効な抗癌作用を示すことができるかどうかを検討している。最近、cotylenin Aは低濃度の三酸化ヒ素(arsenic trioxide, ATO)によるヒト乳癌細胞(MCF-7, MDA-MB-231)の増殖抑制を顕著に促進することを見出し、さらに、cotylenin AとATOの併用処理による増殖抑制効果は、抗酸化剤N-acetyl-L-cysteineにより、部分的に消失することを明らかにした。これらの結果は、cotylenin Aと活性酸素(ROS)誘導剤との併用処理が、効果的な抗癌作用を示す可能性を示唆する。そこで本年度では、活性酸素(ROS)誘導剤として植物由来で癌化学予防剤としても期待されているphenethy isothiocyanate (PEITC)を用い、cotylenin Aとの併用効果を難治性固形癌である膵臓癌細胞に対する効果を検討した。その結果、cotylenin AとPEITCとの併用処理により膵臓癌細胞（MIAPaCa-2、PANC-1）の増殖を相乗的に抑制することを見出した。これらの併用処理では顕著なROS産制の誘導が見られ、1日以内に細胞死が観察された。この併用処理による細胞死誘導はアポトーシス阻害剤やネクローシス阻害剤では抑制されなかったが、抗酸化剤、フェロトーシス阻害剤(ferrostatin-1、liproxstatin)および鉄キレート剤でほぼ完全に阻害された。これらの結果から、cotylenin AとPEITCとの併用処理による膵臓癌細胞の相乗的な増殖抑制効果はフェロトーシス誘導によることが判明した。さらに、cotylenin AとPEITCとの併用は難治性の膵臓癌に対する新たな治療法になる可能性が示唆された。