2015 Fiscal Year Annual Research Report
BAP1変異による食道癌発癌の機構解明と分子標的薬適応の可能性の検討
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25462010
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
森 隆弘 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00323030)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
千葉 奈津子 東北大学, 加齢医学研究所, 教授 (50361192)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2016-03-31
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| Keywords | BAP1 / 食道扁平上皮癌 / 脱ユビキチン化 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
食道癌におけるBAP1遺伝子変異およびBAP1遺伝子を含む染色体領域の欠失を初めて確認した。特にアミノ酸置換を伴うF170I変異を確認した例ではBAP1遺伝子座が広汎にLOHを来していることが確認され、両alleleとも不活性化していることが示された。転写関連因子であるHCF1を基質として脱ユビキチン化能を評価したところ、本変異例ではwildに比べて有意に低下していることが確認された。自己脱ユビキチン化能も評価し、同様に低下していることを確認した。さらに、免疫染色法で評価し、wildでは核内に存在しているのに対し、F170Iは細胞質に存在していることが確認出来た。網羅的な遺伝子発現を調べると、wildとF170Iでは癌化経路に関係する遺伝子発現に有意な差が認められた。このように本変異により局在および機能的に喪失することが確認出来た。実際の切除標本において、免疫組織化学的解析を行った結果、食道扁平上皮癌の約40％にBAP1陰性例があることを確認した。それらには核および細胞質ともに陰性である例と核陰性だが細胞質強陽性の例があることを発見した。別の腫瘍での報告例から、核と細胞質陰性例はbiallelic lossである可能性が示唆される。一方で、核陰性で細胞質陽性例では本例のようなLOH＋脱ユビキチン化能低下を来す変異例であることが示唆された。BAP1遺伝子変異のみならず、BAP1脱ユビキチン化能を制御する遺伝子群の異常も発癌に関係している可能性が示唆された。これらの結果から、英文論文として科学誌に発表した。
一方、germlineで確認出来た遺伝子変異についてはin vitroで、この変異を導入することで下流のエクソンの発現効率が低下することが示された。現在、健常人のゲノム情報との検討を行っているが、発癌リスク因子である可能性もあり、国際特許に出願した。
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