SREBP発現における十二指腸空腸バイパスの意義ーNAFLD治療の新たな選択肢ー

2015 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 25462011
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 内藤 剛 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (50291258)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 柴田 近 東北医科薬科大学, 医学部, 教授 (30270804) ; 田中 直樹 東北大学, 大学病院, 助教 (60547404)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2016-03-31
• Keywords: 非アルコール性脂肪肝炎 / 減量手術 / 肥満 / 胆汁酸 / FXR / SREBP

Outline of Annual Research Achievements

我々はこれまでの実験で，SDラットに高脂肪・高フルクトース食(FFD)を与えることにより，食事誘発性肥満／NASHモデルを作成することに成功した．このモデルを用いて，減量手術の代謝改善効果発現の主要手術と考えられる十二指腸空腸バイパス術(DJB)を施行し，NASHの改善効果およびその機序を検討した．【結果】NASHモデルラットにDJBを施行すると，体重増加が抑制されインスリン抵抗性が改善した．NAFLDの活動性の指標となる病理組織スコア，NAFLD activity scoreは有意に低値であった．DJB群では血漿中の胆汁酸が高値であったほか，胆汁酸の核内受容体であるfarnesoid X receptor (FXR) とその下流の転写因子small heterodimer partner (SHP) のmRNA発現が肝において高値であった．FXRは様々な代謝関連酵素の発現を調節することが知られており，SREBPもその下流に位置するが，本研究では有意差を認めなかったものの，SREBP 1cの発現の低下が示唆された．さらにFXRシグナルは肝における抗炎症作用を有することが報告されており，DJB群においてTNF-αやNF-κBといった炎症性サイトカインおよび転写因子の発現が低値であった．以上より同モデルを用いた実験においてDJBのNASH改善効果が示され，その機序として胆汁酸上昇に伴うSREBPを含むさまざまな代謝酵素発現調節機構の関与が示唆され，またその抗炎症作用が重要であると考えられた．さらにDJB術後の血中胆汁酸上昇に関して，腸管からの再吸収の増加がその機序である可能性が示唆された．

Research Products

• [Journal Article] Biliopancreatic limb plays an important role in metabolic improvement after duodenal-jejunal bypass in a rat model of diabetes. (2016)
  • Author(s): Miyachi T, Nagao M, Shibata C, Kitahara Y, Tanaka N, Watanabe K, Tsuchiya T, Motoi F, Naitoh T, Unno M.
  • Journal Title: Surgery Volume: 159 Pages: 1360-1371
  • DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.surg.2015.11.027
  • Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] 肥満症外科治療の現状と展望 肥満症外科治療の基礎 効果メカニズム. (2015)
  • Author(s): 土屋堯裕, 内藤 剛, 海野倫明
  • Journal Title: 肥満研究 Volume: 21 Pages: 27-35
• [Presentation] s Sleeve Bypass as a Metabolic Surgery Really Necessary for Japanese Obese DM patient? (2016)
  • Author(s): Naitoh T, Tanaka N, Imoto H, Tsuchiya T, Nagao M, Musha H, Ohnuma S, Morikawa T, Motoi F, Unno M
  • Organizer: Society of Laparoscopic Surgery Asia-American Multispecialty Summit 2016
  • Place of Presentation: Honolulu, USA
  • Year and Date: 2016-02-17 – 2016-02-20
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] スリーブバイパス術の糖尿病改善効果と今後の方向性. (2015)
  • Author(s): 内藤 剛, 田中直樹, 長尾宗紀, 渡辺和宏, 井本博文, 宮地智洋, 土屋堯裕, 大沼 忍, 阿部友哉, 武者宏昭, 森川孝則, 林 洋毅, 中川 圭, 元井冬彦, 海野倫明.
  • Organizer: 第28回日本内視鏡外科学会総会
  • Place of Presentation: 大阪、大阪国際会議場他
  • Year and Date: 2015-12-10 – 2015-12-12
• [Presentation] 十二指腸空腸バイパス手術後ラットにおける血中胆汁酸上昇とNASH改善効果の検討. (2015)
  • Author(s): 土屋堯裕, 長尾宗紀, 田中直樹, 渡辺和宏, 宮地智洋, 河野えみ子, 小野智之, 林 洋毅, 坂田直昭, 大沼 忍, 森川孝則, 中川 圭, 武者宏昭, 元井冬彦, 内藤 剛, 海野倫明.
  • Organizer: 第57回日本消化器病学会大会
  • Place of Presentation: 東京、グランドプリンスホテル新高輪他
  • Year and Date: 2015-10-08 – 2015-10-11
• [Presentation] Mechanism of anti-diabetic effect of the metabolic surgery. (2015)
  • Author(s): Naitoh T, Tanaka N, Nagao M, Imoto H, Miyachi T, Tsuchiya T, Kono E, Unno M.
  • Organizer: The 8th Asia-Oceania Conference on Obesity
  • Place of Presentation: Nagoya, 名古屋国際会議場
  • Year and Date: 2015-10-02 – 2015-10-03
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] 十二指腸空腸バイパス手術後ラットにおける血中胆汁酸上昇とNASH改善効果の検討. (2015)
  • Author(s): 土屋堯裕, 元井冬彦, 内藤 剛, 海野倫明.
  • Organizer: 第51回日本胆道学会学術集会
  • Place of Presentation: 宇都宮、ホテル東日本宇都宮
  • Year and Date: 2015-09-17 – 2015-09-18
• [Presentation] Duodenal-jejunal bypass improves non-alcoholic steatohepatitis (NASH) in a diet-induced rat model. (2015)
  • Author(s): Tsuchiya T, Nagao M, Tanaka N, Imoto H, Miyachi T, Kono E, Musha H, Motoi F, Naitoh T, Unno M.
  • Organizer: 20th World Congress of International Federation for the Surgery of Obesity & Metabolic disorders
  • Place of Presentation: Vienna, Austria
  • Year and Date: 2015-08-26 – 2015-08-29
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 十二指腸空腸バイパスにおけるbiliopancreatic limbの機能:Metabolic surgeryの機序解明にむけた新知見. (2015)
  • Author(s): 宮地智洋, 内藤 剛, 長尾宗紀, 田中直樹, 渡辺和宏, 土屋堯裕, 河野えみ子, 元井冬彦, 片寄 友, 海野倫明.
  • Organizer: 第70回日本消化器外科学会総会
  • Place of Presentation: 浜松、アクトシティ浜松他
  • Year and Date: 2015-07-15 – 2015-07-17
• [Presentation] 糖尿病合併重症肥満患者に対するスリーブバイパス術の効果. (2015)
  • Author(s): 内藤 剛, 田中直樹, 宮地智洋, 井本博文, 土屋堯裕, 河野えみ子, 長尾宗紀, 武者宏昭, 中川 圭, 森川孝則, 元井冬彦, 片寄 友, 海野 倫明.
  • Organizer: 第52回日本外科代謝栄養学会学術集会
  • Place of Presentation: 東京、品川区民会館きゅりあん
  • Year and Date: 2015-07-02 – 2015-07-03
• [Presentation] Metabolic Surgeryの作用機序ー基礎的実験の結果からー. (2015)
  • Author(s): 内藤 剛, 生澤史江, 井本博文, 宮地智洋, 土屋堯裕, 河野えみ子, 田中直樹, 長尾宗紀, 海野倫明.
  • Organizer: 第33回日本肥満症治療学会学術集会
  • Place of Presentation: 幕張、幕張国際研修センター
  • Year and Date: 2015-06-26 – 2015-06-27
• [Book] 門脇 孝編, 糖尿病学 2015 第1版 (2015)
  • Author(s): 宮地智洋, 内藤 剛, 田中直樹, 海野倫明.
  • Total Pages: 168
  • Publisher: 診断と治療社