消化器癌のがん微小環境を標的とした分子標的薬と抗癌剤併用療法の開発

2014 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 25462019
• Research Institution: Kobe University
• Principal Investigator: 鈴木 知志 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (30457080)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 中村 哲 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (10403247) ; 掛地 吉弘 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488) ; 山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 助教 (80535427)
• Project Period (FY): 2013-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: 消化器癌 / がん幹細胞 / 浸潤・転移 / 低酸素状態 / 血管新生

Outline of Annual Research Achievements

本研究は、消化器癌、特に胃癌・大腸癌の脈管新生と浸潤・転移のメカニズムを、低酸素状態から誘導される血管新生の観点から、関連する遺伝子発現を分子生物学的に明らかにすることを目的としている。すなわち、低酸素応答系の分子機構においては、HIF活性が深くかかわっていると考えられ、低酸素環境下（HIF発現下）での血管新生が誘導される分子機序（関連遺伝子発現）を検証することを目的としている。申請後、2013年にHIF-1αの発現が胃癌および大腸癌肝転移の予後を規定すると報告され、同時にHIF-1αとVEGFの発現との相関も指摘されている。また、KRAS遺伝子がHIF-1の発現にも関与することが明らかにされつつある。一方で、放射線照射、microtubule-targeting drug (MTD)がHIF-1の発現を抑制するなど新たな知見が得られてきた。申請当初は、胃癌・大腸癌細胞株数種を用いての血管新生遺伝子（VEGF、PDGF）や浸潤・転移関連因子（uPAsystem）などの発現の解析を計画した。昨年度に、網羅的な解析を進めるのではなく、時間的・金銭的な効率と節約を考慮して、まずは、胃癌、大腸癌の臨床検体を用いた免疫染色などでその各遺伝子の発現の有無と相関および予後との関連を探索を先行させて、検索すべき遺伝子を絞り込むことに予定（順序）を変更することにした。大腸癌では、直腸癌症例で術前放射線療法を施行した症例の治療前の生検材料および手術摘出標本を用いて、HIF-1、VEGF、PD-L1の発現の変動を免疫染色にて検証した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

免疫染色および蛋白定量に用いるHIF-1、VEGF、PD-L1に対する抗体の購入に時間を要したため

Strategy for Future Research Activity

今後、作製を進めているヒト大腸癌細胞移植マウスを用いて、放射線照射のHIF-1、VEGF、PD-L1の発現に及ぼす影響を蛋白定量により検証する予定である。