2015 Fiscal Year Research-status Report
消化器癌のがん微小環境を標的とした分子標的薬と抗癌剤併用療法の開発
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25462019
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| Research Institution | Kobe University |
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Principal Investigator |
鈴木 知志 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (30457080)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
中村 哲 神戸大学, 医学部附属病院, 講師 (10403247)
掛地 吉弘 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (80284488)
山下 公大 神戸大学, 医学部附属病院, 特命助教 (80535427)
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| Project Period (FY) |
2013-04-01 – 2017-03-31
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| Keywords | 消化器癌 / がん幹細胞 / 浸潤・転移 / 低酸素状態 / 血管新生 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
研究実績の概要 800字 改行5回まで
低酸素応答系の分子機構において、HIF活性が深くかかわっていると考えられており、低酸素環境下（HIF発現下）での消化器癌、特に胃癌・大腸癌の血管新生が誘導される分子機序（関連遺伝子発現）を明らかにすることを本研究は目的としている。申請後、2013年にHIF-1αの発現が胃癌および大腸癌肝転移の予後を規定すると報告され、同時にHIF-1αとVEGFの発現との相関も指摘された。また、癌免疫治療では、免疫チェックポイントPD-1(Programmed cell death-1)/ PD-L1経路とその阻害剤が注目され、PD-L1はHIF-1の標的遺伝子であることが明らかにされつつある。
申請時は、胃癌・大腸癌細胞株数種を用いての血管新生遺伝子（VEGF、PDGF）や浸潤・転移関連因子（uPA system）などの発現の解析を計画していた。しかし、時間的・金銭的な効率と節約を考慮して、網羅的な解析を進めるのではなく、胃癌、大腸癌の臨床検体を用いた免疫染色などで各遺伝子の発現の相関および予後との関連の探索を先行させ、検索すべき遺伝子を絞り込むことに予定（順序）を変更することにした。直腸癌手術症例で術前放射線療法を施行した症例の治療前の生検材料および手術摘出標本を用いて、HIF-1、VEGF、PD-L1の発現の変動を免疫染色にて検索した。
その結果、直腸癌の術前化学放射線療法によりHIF-1とともにPD-L1の発現増強を認め、HIF-1の活性増強によるPD-L1発現誘導が推測された。さらに、化学放射線療法により、PD-L1の発現が誘導された症例は誘導されなかった症例に比べ、予後は不良傾向であった。HIF-1、PD-L1経路が腫瘍の進展に関与する可能性を考え、現在、ヒト由来大腸癌を移植したxenograftモデルを用いて放射線照射前後の生体内でのHIF-1およびPD-L1の発現を解析している。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
4: Progress in research has been delayed.
Reason
マウスへの癌移植や照射が難しく、また、死亡する個体もあり、計画通りに解析が進まず、生体内での発現量の変動を確認することによる検索すべき遺伝子を絞り込めていない。
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| Strategy for Future Research Activity |
1.手技・手法を安定化させ、xenograftモデルを用いた解析をさらに進める。
2.細胞株を用いて、照射前後でHIF-1、PD-L1などの発現を調べる。
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| Causes of Carryover |
前年度までに得られたデータから、追加で動物実験および免疫染色を行えばより精緻な結果が得られると確信したため次年度使用額が生じた。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
動物実験および免疫染色の追加分。
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Research Products
(4 results)
